Mutazioni genetiche e sindrome di Alport

La sindrome di Alport è una malattia genetica che colpisce principalmente i reni, le orecchie e gli occhi e deriva da una mutazione ereditaria. Non esiste una cura per la sindrome di Alport, ma l’assistenza medica per tutta la vita può aiutare gli individui a gestire la condizione. Il trattamento si concentra sull’alleviamento dei sintomi, sulla correzione delle complicazioni e sul rallentamento dell’impatto della malattia sull’organismo.

Quali sono le cause della sindrome di Alport?

La sindrome di Alport è causata dalla mutazione di un gene fondamentale per la produzione di una proteina di collagene di tipo IV, che svolge un ruolo nel mantenimento della struttura e della funzione delle cellule e dei tessuti di tutto l’organismo. La mutazione determina istruzioni errate per la produzione della proteina, con conseguente anomalia del collagene di tipo IV.

Modelli di ereditarietà genetica

La sindrome di Alport è una malattia ereditaria, vale a dire che si sviluppa a causa del passaggio del gene mutato da genitore a figlio, secondo un modello di ereditarietà X-linked o autosomico. Lo sviluppo e la progressione della malattia sono identici indipendentemente dal modello di ereditarietà. Circa l’80% dei casi di sindrome di Alport sono X-linked.

Ereditarietà X-Linked Recessiva

La sindrome di Alport può manifestarsi come risultato di un’eredità recessiva legata all’X di un singolo gene COL4A5 mutato. In questo modello di ereditarietà, il gene mutato si trova nel cromosoma X. È raro che le femmine, che hanno due cromosomi X, abbiano una copia mutata del gene COL4A5 in entrambi. Il cromosoma X non affetto impedisce in genere lo sviluppo dei sintomi più acuti della sindrome di Alport. I maschi che hanno ereditato il gene mutato hanno invece un solo cromosoma X e manifestano i sintomi in modo più acuto.

Ereditarietà autosomica

La sindrome di Alport può anche derivare dall’ereditarietà autosomica dei geni mutati. In questo caso, la mutazione interessa il gene COL4A3 o COL4A5 e l’ereditarietà può essere recessiva o dominante. La persona riceve una copia del gene mutato da ciascun genitore, i portatori che talvolta – ma non sempre – presentano sintomi minori della condizione, principalmente sangue nelle urine. Nell’eredità autosomica dominante, una persona eredita una sola copia del gene mutato. Questi modelli di ereditarietà sono rari e colpiscono in egual misura maschi e femmine.

Sintomi e segni della sindrome di Alport

I segni della sindrome di Alport iniziano tipicamente nell’infanzia, con la presenza di sangue o proteine nelle urine. Con il progredire della malattia, sono comuni mal di testa, affaticamento, perdita di peso e gonfiore delle gambe e dei piedi. Molte persone affette da questa patologia sviluppano anche l’ipertensione arteriosa. Questi sintomi secondari derivano solitamente dai sintomi primari più significativi: danno e insufficienza renale, perdita dell’udito e difetti della vista.

Insufficienza renale nella sindrome di Alport

La sindrome di Alport compromette la funzione dei reni e porta, in ultima analisi, all’insufficienza renale. Il collagene di tipo IV interviene nella rimozione di rifiuti e acqua e nella produzione di urina. Le anomalie genetiche che influenzano la produzione di questa proteina portano a un filtraggio inadeguato e alla formazione di cicatrici. Ne consegue una progressiva perdita di funzionalità dei reni.

Perdita dell’udito e della vista

Il collagene di tipo IV svolge un ruolo nel funzionamento dell’orecchio interno, in particolare nell’organo di Corti, la struttura responsabile della trasformazione delle onde sonore in impulsi nervosi. Le persone affette dalla sindrome di Alport subiscono una perdita dell’udito a causa delle anomalie dei nervi dell’orecchio interno e sono tipicamente sorde già all’età di 40 anni. Il collagene colpito produce anche anomalie nell’occhio, tra cui la deformazione del cristallino e lo scolorimento della retina. La sindrome di Alport non provoca in genere cecità, ma spesso è necessaria una perdita della vista e un intervento chirurgico correttivo.

Diagnosi

L’anamnesi familiare della sindrome di Alport può portare a un test genetico precoce per la malattia. Anche la presentazione di sintomi caratteristici, come la presenza di sangue nelle urine e la perdita precoce dell’udito, può indurre a eseguire ulteriori esami diagnostici. I medici possono richiedere unesame delle urine o un esame oculistico, ma una biopsia renale di solito conferma la diagnosi identificando anomalie cellulari negli organi o l’assenza di collagene di tipo IV.

Trattamento

Non esiste una cura per la sindrome di Alport; i trattamenti affrontano i sintomi e gestiscono la progressione. Le persone affette da questa patologia spesso necessitano di interventi chirurgici per correggere le anomalie oculari e di apparecchi acustici. Gli ACE-inibitori possono aiutare a mantenere la funzione renale e il medico spesso prescrive restrizioni dietetiche e di assunzione di liquidi. La perdita progressiva della funzione renale porta all’insufficienza renale quando gli organi non riescono più a filtrare adeguatamente il sangue. Questa complicazione viene trattata con l’emodialisi e, in ultima analisi, con un trapianto di rene.

Ricerca attuale sulla sindrome di Alport

La ricerca sulla sindrome di Alport sta lavorando per identificare opzioni di trattamento più efficaci e potenziali cure. I ricercatori del settore stanno sviluppando nuove terapie farmacologiche, anticorpali e chirurgiche per inibire la perdita dell’udito e rallentare la progressione dell’insufficienza renale. Alcuni studi stanno esaminandola possibilità di curare la sindrome di Alport attraverso l’editing del DNA. Questa procedura innovativa e all’avanguardia prevede l’impianto di un singolo gene corretto nei reni di una persona, vaccinando essenzialmente gli organi dai geni mutati.