Impatto delle mutazioni genetiche sulla sindrome di Hunter

La sindrome di Hunter è una rara malattia ereditaria che colpisce tutti gli organi del corpo. Ufficialmente chiamata mucopolisaccaridosi di tipo II (MPS II), i medici diagnosticano questa condizione principalmente nei maschi. Storicamente, la comunità medica divideva la sindrome di Hunter in due gruppi, grave e lieve. Oggi i medici considerano questa malattia come uno spettro continuo con un’ampia e variegata gamma di possibili sintomi. Alcuni individui presentano sintomi gravi, altri meno gravi, ma la maggior parte rientra nella fascia intermedia.

Disturbi da mucopolisaccaridosi

La sindrome di Hunter è uno dei sette tipi di mucopolisaccaridosi. Tutti sono disturbi ereditari dell’accumulo lisosomiale. Gli individui affetti da MPS accumulano una quantità anormale di specifici carboidrati complessi nelle cellule dei loro tessuti. Normalmente, i lisosomi fungono da unità digestive primarie all’interno delle cellule. Contengono enzimi che scompongono i nutrienti, come i carboidrati e i grassi. Le persone affette da disturbi della MPS non sono in grado di digerire questi nutrienti perché gli enzimi lisosomiali non funzionano correttamente. Si accumulano invece nello scheletro, nelle articolazioni, nel cervello, nel midollo spinale, nel fegato, nel cuore e in altri organi.

Glicosaminoglicani (GAG) e MPS II

Le persone con diagnosi di sindrome di Hunter presentano una mutazione genetica che causa una carenza dell’enzima iduronato solfatasi (IDS). Questo enzima è essenziale per il riciclaggio dei glicosaminoglicani (GAG), grandi molecole di zucchero. La carenza di iduronato solfatasi porta a un accumulo di GAG in diversi organi e tessuti. Questo accumulo di GAG aumenta le dimensioni dei lisosomi, con conseguente ingrossamento di tessuti e organi e disfunzioni di organi e cellule. I ricercatori ritengono inoltre che i GAG interferiscano con la funzione delle proteine all’interno dei lisosomi e inibiscano il movimento delle molecole nelle cellule. La disfunzione cellulare progredisce e causa danni permanenti che influiscono sullo sviluppo mentale, sulle capacità fisiche, sulla funzione degli organi e sull’aspetto fisico.

Rischi genetici di sviluppare la sindrome di Hunter

La sindrome di Hunter si manifesta quasi sempre nei maschi ed è un cromosoma legato all’X, il che significa che le madri sono portatrici del cromosoma difettoso e lo trasmettono ai loro figli. La MPS II è l’unico tipo di disturbo MPS di questo tipo. La malattia non colpisce le madri portatrici, che non manifestano alcun sintomo. I maschi hanno un solo cromosoma X, quindi hanno maggiori probabilità di sviluppare la MPS II perché non hanno un altro cromosoma X che possa assumere la funzione di gene. Se una donna eredita il cromosoma difettoso, il suo cromosoma X aggiuntivo normale può assumere le funzioni del cromosoma difettoso e questo di solito impedisce la comparsa di qualsiasi sintomo. Tuttavia, come la madre, anche lei può essere portatrice della mutazione.

Quanto è rara la sindrome di Hunter?

Le attuali statistiche di ricerca indicano che 1 su 100.000-170.000 nati maschi è affetto da MPS II, rispetto a 1 su 20.000 per tutte le malattie MPS. Le riviste mediche descrivono solo pochi casi di donne affette. Secondo l’Organizzazione Nazionale dei Disturbi Rari, l’ampia diversità e la gravità dei sintomi portano spesso i medici a sbagliare o a sotto-diagnosticare la condizione.

Segni iniziali della sindrome di Hunter

I bambini affetti da questa patologia raramente mostrano segni della sindrome di Hunter. L’accumulo di GAG provoca sintomi come raffreddori frequenti, naso che cola e infezioni già a un anno di età, ma di solito si manifesta tra i due e i quattro anni. Altre caratteristiche fisiche della malattia sono la testa ingrossata, il collo corto, il naso largo con narici svasate, l’ispessimento delle labbra e della lingua e le arcate dei piedi anormalmente alte. La voce può diventare profonda e rauca. Sono comuni le ernie inguinali e addominali, la distensione e la protuberanza dell’addome e le anomalie cardiache. La sindrome del tunnel carpale si sviluppa insieme alla rigidità articolare, che può causare la perdita di funzionalità della mano. Si verificano anche anomalie scheletriche e ritardi nella crescita.

Sintomi aggiuntivi

Dopo i quattro anni, il bambino sviluppa un accumulo di liquido nelle cavità cerebrali o idrocefalo. Questo spesso provoca mal di testa. La pelle si ispessisce e si possono sviluppare lesioni cutanee bianche sulle braccia o sulla parete toracica. I soggetti affetti da MPS II presentano spesso anche denti molto distanziati. Una lingua ingrossata e gengive ispessite possono rendere difficile la respirazione per alcuni bambini. La cornea si annebbia e perde trasparenza, con conseguente perdita parziale della vista. Anche la perdita dell’udito è un sintomo comune per le persone affette dalla sindrome di Hunter. Non è raro che i bambini con la sindrome di Hunter siano eccessivamente attivi, abbiano difficoltà a concentrarsi e abbiano problemi di rabbia e aggressività incontrollate.

Diagnosi

La diagnosi precoce della sindrome di Hunter è fondamentale per evitare danni permanenti ai tessuti e agli organi. I medici escludono innanzitutto altre patologie, quindi spesso indirizzano il bambino a uno specialista in disordini da accumulo lisosomiale. Un esame delle urine aiuta a determinare i livelli di GAG e altri test misurano l’attività enzimatica nel sangue e nelle cellule della pelle. I risultati normali mostrano globuli bianchi, siero e cellule cutanee con livelli normali di attività enzimatica. Il medico può anche eseguire alcuni test genetici. Se il bambino è affetto da MPS II, i livelli sono significativamente più bassi o assenti. A volte i sintomi sono così lievi che i medici non identificano la condizione fino a quando il bambino non raggiunge l’adolescenza.

MPS II attenuata

I bambini con forme attenuate di MPS II presentano sintomi meno gravi, ma comunque impattanti, ma gli individui con forme più lievi della malattia vivono in genere in età adulta e la condizione non influisce sulle loro funzioni mentali. I professionisti della salute mentale affermano che questi bambini traggono beneficio dall’educazione tradizionale e dai legami con altre persone di età simile affette da MPS II, soprattutto quando diventano adolescenti o adulti. Molti adulti con MPS II si sono sposati, hanno avuto figli, hanno trovato un lavoro o una carriera soddisfacente e hanno vissuto una vita piena fino a 50 o 60 anni.

MPS II grave

I giovani maschi con MPS II grave hanno capacità di concentrazione limitate. Le loro capacità mentali sono molto inferiori a quelle fisiche. Molti di questi bambini rimangono con il pannolino per tutta la vita perché non riescono a comprendere le specifiche dell’educazione alla toilette. Alcuni genitori affermano che il loro bambino non risponde alle misure disciplinari. Gli scatti d’aggressività sono frequenti. Questi bambini hanno alcune restrizioni alimentari e devono essere nutriti. La maggior parte sviluppa un’incapacità di masticare e deglutire e c’è sempre il rischio di soffocamento. Per questo motivo, il cibo deve essere ridotto in purea o schiacciato. Con la diminuzione delle capacità mentali, i pazienti possono adottare comportamenti come dondolarsi, masticare le dita o gli indumenti e assopirsi spesso. La diminuzione dei livelli di attività porta alla perdita di massa e forza dei muscoli. Spesso si verificano convulsioni e infezioni toraciche. Raramente questi bambini sopravvivono oltre la metà dei loro anni.

Trattamento e ricerca

Poiché non esiste una cura per la sindrome di Hunter, la maggior parte dei trattamenti si concentra sul miglioramento della qualità di vita del bambino e sul rallentamento della progressione della malattia. I medici possono trattare anche la carenza enzimatica sottostante. Nel 2006 la FDA ha approvato un farmaco per la terapia enzimatica sostitutiva, che ha migliorato la funzione polmonare, ridotto le dimensioni del fegato e diminuito i livelli di GAG nelle urine. Tuttavia, non migliora il declino neurocognitivo. I ricercatori continuano a cercare trattamenti utilizzando tecniche come il trapianto di cellule staminali. Gli studi si concentrano anche sulla terapia genica e sulla sostituzione del cromosoma che produce l’enzima IDS, ma i ricercatori affermano che sono necessarie ulteriori analisi.