La malattia delle urine a sciroppo d’acero: un’approfondimento scientifico

Nel 1954, quattro neonati appartenenti alla stessa famiglia sono deceduti nei primi tre mesi di vita a causa di un disturbo neurodegenerativo. Un sintomo insolito ha accomunato i casi: le loro urine emanavano un odore di zucchero bruciato. Questo quadro clinico è riconducibile alla malattia delle urine a sciroppo d’acero (MSUD), un raro disturbo genetico caratterizzato dall’incapacità di metabolizzare correttamente gli aminoacidi leucina, isoleucina e valina. Nei giorni successivi alla nascita, l’odore di sciroppo d’acero è riscontrabile nelle urine e talvolta anche nel cerume e nel sudore. Senza trattamento, la MSUD può portare a gravi conseguenze come neurodegenerazione e encefalopatia.

Le cause

Le mutazioni nei geni BCKDHA, BCKDHB e DBT sono all’origine del difetto metabolico responsabile della MSUD. L’accumulo di leucina, isoleucina e valina, insieme ai loro sottoprodotti tossici o chetoacidi, determina un’acidosi metabolica. Questa condizione si verifica quando i reni non riescono a eliminare una quantità sufficiente di acidi dall’organismo. Studi epidemiologici indicano che la MSUD colpisce circa una persona su 185.000, ma l’incidenza è più elevata in alcuni gruppi etnici. Ad esempio, tra gli ebrei Ashkenazi colpisce 1 su 26.000 nati vivi, mentre tra i mennoniti il tasso è di 1 su 380.

MSUD classica

La MSUD classica si presenta nei primi giorni di vita. I neonati affetti possono mostrare difficoltà nell’alimentazione e manifestare irritabilità e letargia. Con il progredire della malattia, possono insorgere segni neurologici come l’atetosi, caratterizzata da movimenti contorti e lenti di dita, arti, collo e lingua, evolvendo in ipertonia, con rigidità muscolare anche a riposo. In assenza di trattamento, si possono verificare spasmi, convulsioni, coma e, in ultima analisi, insufficienza neurologica e respiratoria.

MSUD intermedia

I sintomi della MSUD intermedia possono comparire tra i cinque mesi e i sette anni di età. I bambini affetti possono presentare crisi epilettiche e disturbi neurologici e dello sviluppo, spesso accompagnati da un odore di sciroppo d’acero nel sudore, nelle urine e nel cerume. Altri possono risultare asintomatici fino a un’età maggiore. La diagnosi può risultare complessa poiché sintomi come l’atassia, ovvero la perdita di controllo dei movimenti corporei, possono essere fraintesi, ritardando così un riconoscimento adeguato della malattia.

Vivere con la MSUD classica e intermedia

La MSUD classica è la forma più grave di questo disturbo, seguita da quella intermedia. Anche se il trattamento precoce può essere salvavita, i bambini stabilizzati possono comunque affrontare problemi cronici, come limitazioni cognitive che possono portare a disturbi comportamentali, quali ADHD e ansia. Possono anche presentare osteoporosi dovuta alla riduzione della massa ossea e soffrire di ipertensione intracranica, causa di cefalee dolorose.

MSUD intermittente

I bambini con MSUD intermittente generalmente crescono, si alimentano e si sviluppano intellettualmente in maniera normale. Tuttavia, in situazioni di stress o in seguito a infezioni possono manifestare improvvisamente i sintomi caratteristici della malattia, quali l’odore tipico, l’atassia e la letargia. La comparsa improvvisa della crisi metabolica può causare danni cerebrali, convulsioni e altre gravi complicazioni neurologiche.

MSUD tiamino-reattiva

Nel 1971 fu documentato il primo caso di MSUD sensibile alla tiamina quando un neonato fu trattato con 10 milligrammi di vitamina B1 presso l’ospedale pediatrico di Montreal, normalizzando così i livelli plasmatici di aminoacidi a catena ramificata. La tiamina gioca un ruolo cruciale nel metabolismo degli aminoacidi, e questa forma più lieve di MSUD risponde positivamente a dosi elevate della vitamina. Solitamente, una quantità compresa tra 10 e 100 milligrammi migliora l’attività enzimatica, notevolmente superiore rispetto al fabbisogno quotidiano di 1,1 milligrammi per individui sani.

Obiettivi del trattamento e gestione della MSUD

Il trattamento della malattia delle urine a sciroppo d’acero si concentra sulla terapia nutrizionale e sulla gestione degli episodi metabolici. L’approccio mira a ridurre la chetoacidosi tramite restrizioni dietetiche, stabilizzando così le concentrazioni plasmatiche. Successivamente, è imperativo sviluppare un piano a lungo termine per sostenere lo sviluppo adeguato. I bambini diagnosticati con MSUD necessitano di interventi terapeutici aggressivi per aiutare il normale metabolismo costruttivo. Ricerca preliminari suggeriscono che alcuni trattamenti retrovirali potrebbero migliorare l’azione enzimatica nei linfociti di pazienti affetti da MSUD.

Opzioni diagnostiche per la MSUD

La diagnosi della MSUD può avvenire attraverso vari metodi. La spettrometria di massa tandem permette di eseguire uno screening di massa sui neonati per molte patologie, inclusa la MSUD, utilizzando un singolo campione di sangue. Quando queste tecniche non sono disponibili, i medici possono affidarsi all’osservazione dei sintomi e all’analisi di urine e sangue per rilevare i chetoacidi. Tuttavia, nei casi di MSUD intermittente, i risultati potrebbero apparire normali, rendendo essenziale l’analisi della storia familiare e i test genetici molecolari. Una diagnosi precoce è cruciale per preparare adeguatamente genitori e operatori sanitari.

Trattamento radicale: il trapianto di fegato per la MSUD

Ricerche indicano che il trapianto di fegato potrebbe essere una soluzione efficace per i pazienti con MSUD classica. Dopo il trapianto, i bambini possono consumare una dieta proteica senza manifestare sintomi grazie agli enzimi del nuovo fegato. Sebbene i risultati siano promettenti, ulteriori sforzi sono necessari, poiché i trapianti di fegato comportano alti costi e complessità.

Disturbi correlati: MMA e PA

Altri disturbi correlati alla MSUD, come l’acidemia metilmalonica (MMA) e l’acidemia propionica (PA), possono contribuire alla comprensione della malattia. La MMA è determinata da mutazioni in cinque geni che ostacolano il metabolismo di metionina, valina, isoleucina e treonina, con sintomi precoci quali ritardi nello sviluppo e mancata crescita. La PA è causata dalla carenza dell’enzima propionil CoA carbossilasi e può comportare alimentazione difficile e convulsioni nelle prime settimane. Entrambi i disturbi necessitano di restrizioni dietetiche e terapie farmacologiche a seconda della loro gravità.