Estinzione delle memorie avversive (ricordi dolorosi)

Negli esperimenti di allarme condizionato gli animali imparano a reagire con l’allarme (paura) a stimoli neutri (stimolo condizionato), dopo che questo è stato ripetutamente appaiato ad uno stimolo spiacevole o doloroso (stimolo incondizionato). In assenza dello stimolo incondizionato spiacevole la presentazione ripetuta delle stimolo condizionato neutro si associa ad una riduzione progressiva dell’allarme reattivo, con un meccanismo che viene definito di adattamento o d’estinzione. Alcuni recenti studi hanno dimostrato che il sistema degli endocannabinoidi svolge un ruolo nella modulazione della paura reattiva durante il processo d’estinzione. I topi CB1-KO non hanno difficoltà ad apprendere la risposta in allarme dopo presentazione dello stimolo condizionato, ma hanno forti difficoltà ad estinguere la risposta appresa. Il trattamento di topi sani con un antagonista specifico dei recettori CB1 (SR141716A) mima i comportamenti dei topi CB1-KO. Ciò induce ad ipotizzare che l’attivazione dei recettori CB1 sia indispensabile per innescare il processo d’estinzione delle risposte apprese a stimoli spiacevoli. Altri studi hanno evidenziato che durante il processo d’estinzione delle memorie avversive, si verifica un aumento dei livelli di release d’endocannabinoidi nell’amigdala, confermando che è questa la struttura neuro-anatomica principalmente coinvolta in questo fenomeno funzionale. (7)

Endocannabinoidi e protezione dall’eccitotossicità

I processi d’attivazione neuronale, nel cervello ed in periferia, sono correlati a variazioni temporanee del potenziale elettrico di membrana. Quando quest’attivazione supera uno specifico livello soglia, le ripetute e continue depolarizzazioni neuronali possono indurre una serie di modificazioni molecolari elettrolitiche e metabolico-energetiche, che possono portare i neuroni alla morte, nonché contribuire alla diffusione della degenerazione nei neuroni funzionalmente connessi a quelli danneggiati. Questo fenomeno patologico, conosciuto come eccitotossicità, gioca un ruolo importante nello sviluppo patofisiologico di diverse patologie del sistema nervoso centrale, soprattutto di alcune forme d’epilessia. Alcune evidenze scientifiche recenti dimostrano che i recettori CB1 e gli endocannabinoidi svolgono un ruolo di protezione contro l’eccitotossicità. L’acido kainico è un aminoacido capace di indurre eccitotossicità, per eccessiva attivazione dei recettori per il glutammato.

L’iniezione d’acido kainico negli animali da esperimento induce crisi convulsive, che possono essere monitorate e descritte in modo semiquantitativo, sulla base delle caratteristiche comportamentali indotte, come tipo, estensione, durata, intensità e frequenza della convulsione. I topi CB1-KO sono molto più sensibili alle convulsioni indotte dall’acido kainico. Ciò dimostra che il sistema degli endocannabinoidi svolge un ruolo protettivo sull’eccitotossicità. L’iniezione d’acido kainico in topi sani induce un incremento dei livelli d’endocannabinoidi, soprattutto anandamide, a livello dell’ippocampo.

La pre-somministrazione di un antagonista dei recettori CB1(SR141716A) mima la risposta fenotipica dei ratti CB1-KO. Sulla base di questi risultati si può ipotizzare che l’eccitazione di un dato neurone, quando supera una specifica soglia, induce l’attivazione del sistema endocannabinoide, che interviene nel ridurre l’eccitazione neuronale stessa e, verosimilmente, nello stimolare specifici meccanismi protettivi intraneuronali, al fine di prevenire la morte cellulare. (8)

Il sistema endocannabinoide e l’assunzione di cibo

E’ noto da tempo che gli estratti della cannabis sativa possono indurre, sia negli animali che nell’uomo, un incremento dell’assunzione di cibo. (9) I topi CB1-KO presentano basso peso corporeo e ridotta massa corporea grassa, a confronto con topi sani. I neuropeptidi cerebrali che sono coinvolti nella regolazione dell’assunzione di cibo, come il Corticotropin-Releasing-Hormone (CRH) presentano livelli d’espressione più bassi nei topi CB1-KO.

Questi dati indicano che gli endocannabinoidi sono direttamente coinvolti nella regolazione centrale dell’apporto calorico. Inoltre, il sistema dei cannabinoidi endogeni potrebbe anche essere funzionalmente coinvolto nel bilancio metabolico ed energetico dell’organismo, per azioni esercitate a livello periferico, nel tessuto adiposo. Gli adipociti, infatti, presentano recettori CB1 e la loro attività lipogenica risulta essere regolata dagli endocannabinoidi. Questi risultati indicano che il sistema degli endocannabinoidi è un fattore fisiologico che esercita un effetto modulatorio sul bilancio energetico dell’organismo, con effetti tanto a livello cerebrale (assunzione di cibo) quanto al livello periferico degli adipociti (lipogenesi). (10)

Considerazioni conclusive

I dati brevemente illustrati confermano uno specifico ruolo fisiologico svolto del sistema degli endocannabinoidi in diverse funzioni della neuro-biologia dei mammiferi. E’ concepibile e verosimile che una riduzione funzionale del tono degli endocannabinoidi possa contribuire all’insorgere o all’aggravarsi di specifici quadri patologici. La mancata estinzione delle memorie apprese d’evitamento, potrebbe essere correlata funzionalmente alla psicopatologia fobica. La carenza di endocannabinoidi potrebbe facilitare o indurre fenomeni di eccitotossicità, contribuendo all’insorgere di alcune forme di epilessia e di degenerazioni neuronali conseguenti all’eccitotossicità.

E’ altrettanto verosimile che un aumento del tono degli endocannabinoidi possa essere funzionalmente relato tanto a disturbi dell’alimentazione (bulimia, binge eating disorder) quanto a disturbi metabolici più complessi (obesità).
Lo sviluppo di molecole in grado di interferire con le molteplici funzioni regolate da questo sistema potrebbe fornirci, in un prossimo futuro, strumenti terapeutici estremamente utili ed efficaci.