IL FUMO: speranze andate in fumo BASI NEUROBIOLOGICHE DELLA DIPENDENZA PATOLOGICA DA NICOTINA E NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE



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a cura del Dr. Vincenzo Manna

SPERANZE ANDATE IN FUMO:
BASI NEUROBIOLOGICHE DELLA DIPENDENZA PATOLOGICA DA NICOTINA E NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE

Vincenzo MANNA
Medico - Psicoterapeuta – Specialista in Neurologia e Psichiatria – Active Member of the New York Academy of Sciences.

Summary

Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system. Nicotine, but also amphetamine and cocaine, increase extracellular dopamine concentrations in the nucleus accumbens. Moreover, nicotine acts on the tubero-infundibolar dopaminergic neuron activity. This substance modifies the hypothalamo-pituitary-adrenal axis, increasing sympathetic neurotransmission. In this brief up-date article cellular and molecular mechanisms of nicotine dependence are reviewed, with particulare attention to new therapeutic perspectives.

Sommario

Le sostanze d’abuso nell’uomo agiscono prevalentemente aumentando le concentrazioni sinaptiche di dopamina nel sistema meso-limbico.La nicotina, ma anche le amfetamine e la cocaina, aumentano le concentrazioni extracellulari di dopamina nel nucleo accumbens. La nicotina, inoltre, agisce sull’attività neuronale dopaminergica tubero-infundibolare. Questa sostanza modifica l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, incrementando la trasmissione simpatica. In questo breve articolo di aggiornamento vengono passati in rassegna i meccanismi cellulari e molecolari della dipendenza da nicotina, con particolare attenzione alle nuove prospettive terapeutiche.

Key words: nicotine dependence, mesolimbic system, dopamine, buproprion cloridrate.

Parole chiave: dipendenza da nicotina, sistema mesolimbico, dopamina, buproprione cloridrato.

Introduzione

"Un vuoto grande e niente per resistere all'enorme pressione che subito si produce attorno ad un vuoto", così, ne "La coscienza di Zeno", Italo Svevo fa descrivere al suo personaggio la vita senza sigarette per un accanito fumatore. Zeno non riuscirà mai a smettere di fumare anche se il proposito di farlo lo accompagnerà per tutta la vita, dai venti ai sessant'anni, riempiendo le sue giornate di buoni propositi e di "ultime sigarette", tanto più appaganti quanto più vicine a quel grande "vuoto", lasciato dallo loro assenza.
Smettere di fumare è l'azione più comune e frequente che un fumatore compia quotidianamente. Infatti, lo fa regolarmente dieci, venti o più volte al giorno, spegnendo l'ultima sigaretta fumata. In questo senso, l'importante non è smettere ma non ricominciare. In termini tecnici, non basta raggiungere l'astinenza, ma bisogna prevenire le ricadute. L'essenziale, cioè, non è creare il "vuoto" di Zeno, ma evitarne preventivamente la formazione o riempirlo tempestivamente di un ritrovato benessere. Soprattutto perchè ogni tentativo di disintossicazione crea un "vuoto" che può riempirsi di contenuti indesiderati ed indesiderabili.
Zeno, ad esempio, riempie questo vuoto prima di cibo, quindi, di gelosia per la moglie, infine, su consiglio medico (sic!) di alcolici. Naturalmente, Zeno, come ogni vero tossicodipendente è interessato solo alla "sua" droga, guardando le altre con un atteggiamento di superiorità, se non di disprezzo. La minaccia di questo vuoto esistenziale, fagocitante, angosciante e buio, pieno di contenuti estranei e perturbanti, può essere un fuoco infernale ben più pericoloso del "suo" fumo. Così, Zeno ritorna alla sua tranquilla e rassicurante sigaretta. Che dire degli effetti del fumo sulla salute? Il concetto di salute è "fumoso" quanto quello di malattia. Così, Svevo conclude il suo romanzo: "A differenza delle altre malattie la vita è sempre mortale. Non sopporta cure..." Nella sua paradossale originalità Svevo pone un quesito con rara lucidità: la medicina, forse, può disintossicarci dalle sostanze, ma chi ci disintossicherà dalla vita ?

Correlati neurobiologici delle dipendenze

Gli stimoli ambientali assumono valore motivazionale in rapporto alla loro capacità di indurre risposte specifiche, orientate omeostaticamente, nei sistemi biologici. Gli stimoli essenziali alla sopravvivenza dell’individuo innescano una complessa sequenza di risposte comportamentali dirette ad approcciare e prolungare il contatto con lo stimolo stesso, con caratteristiche gratificanti (stimoli appetitivi) oppure allontanare ed evitare lo stimolo, con caratteristiche spiacevoli o dolorose (stimoli avversivi). L’associazione temporale ripetuta (appaiamento) di uno stimolo neutro ad uno stimolo espressivo, sul piano motivazionale (appetitivo o avversivo) può indurre il trasferimento sullo stimolo neutro (condizionato) delle caratteristiche risposte comportamentali, elicitate dallo stimolo incondizionato (apprendimento). (1-2) Molti farmaci e sostanze d’abuso con effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) hanno proprietà motivazionali. In appropriate condizioni sperimentali, la nicotina come gli analgesici, i narcotici, i barbiturici, gli psicostimolanti, l’etanolo e le benzodiazepine risultano essere dei rinforzi positivi, inducono, cioè, risposte appetitive che tendono a facilitare l’approccio ed a prolungare l’assunzione della sostanza vissuta come gratificante. Altre sostanze come il naloxone, la picrotossina, gli antagonisti dei recettori K per gli oppiacei inducono risposte avversive, comportandosi come rinforzi negativi. (3-4) La definizione di dipendenza patologica da sostanze enfatizza due importanti fenomeni: una compulsione ad assumere la sostanza (craving) con perdita del controllo a limitarne l’uso ed una caratteristica sindrome d’astinenza, che insorge, con sintomi e segni fisici e motivazionali di malessere, quando la sostanza viene sospesa. (5) La ricerca dei correlati neuro-biologici sottesi a tali fenomeni clinici, su modelli sperimentali, è stata focalizzata, perciò, tanto sugli effetti acuti, di rinforzo positivo, cioè gratificanti, delle sostanze, quanto sugli effetti della sospensione di tali sostanze, dopo assunzione prolungata nel tempo. In questa prospettiva le proprietà gratificanti della nicotina e delle altre sostanze psicoattive dopo somministrazione in acuto possono essere inquadrate nel costrutto teorico delle azioni di rinforzo positivo delle droghe, mentre le proprietà motivazionali dell’astinenza possono essere considerate alla stregua di rinforzi negativi alla sospensione delle droghe d’abuso. (6-7)

Dopamina e motivazione all’uso di droghe

Recenti studi hanno evidenziato un ruolo di rilievo svolto dal sistema dopaminergico mesolimbico, cioè dai neuroni dopaminergici posti nell’area ventro-tegmentale (VTA) con proiezioni prevalenti a livello del nucleo accumbens, nella dipendenza e nell’assuefazione da nicotina ed altre sostanze d’abuso. (8-9) Il Nucleo Accumbens (NAc) funzionalmente integrato nelle circuitazioni limbiche ed extra-piramidali, sembra svolgere un ruolo critico nel mediare non solo gli effetti di rinforzo positivo acuto (gratificazione) delle droghe d’abuso, ma potrebbe essere coinvolto negli aspetti motivazionali della sospensione dopo assunzione in cronico, quindi nel rinforzo negativo (punizione) proprio del fenomeno astinenziale. Numerose evidenze scientifiche hanno recentemente dimostrato il coinvolgimento della Dopamina (DA) nel determinare le proprietà motivazionali delle sostanze attive a livello del SNC. (10-11) Gli psicostimolanti come le amfetamine e la cocaina, aumentano il tono dopaminergico stimolandone il rilascio sinaptico (release) e/o bloccandone la ricaptazione neuronale (reuptake). Diversi studi neuro-farmacologici hanno indicato che le caratteristiche di rinforzo positivo della cocaina sono bloccate dalla somministrazione d’antagonisti dei recettori dopaminergici D1. (12) Effetti analoghi possono essere ottenuti con antagonisti D2 solo a dosaggi elevati. In particolare, gli effetti di rinforzo positivo dopo somministrazione in acuto di cocaina sembrano dipendere dal release sinaptico di DA a livello del NAc. Lesioni neuro-chimiche della VTA e/o del NAc bloccano la tendenza all’auto-somministrazione di cocaina, d’oppioidi e d’amfetamine. (13-14) La maggior parte delle droghe d’abuso, quando somministrate sistematicamente, in animali da esperimento, aumento i livelli di DA a livello del NAc. Quest’azione acuta caratteristica delle droghe d’abuso sul sistema mesolimbico dopaminergico è stata considerata contribuire significativamente alle proprietà di rinforzo positivo di queste sostanze ed ha suggerito che la VTA ed il NAc rappresentano strutture neuronali coinvolte in un comune meccanismo di ricompensa. Le droghe d’abuso hanno anche profondi e complessi effetti sulle funzioni cerebrali dopo assunzione in cronico. Numerose evidenze scientifiche confermano che l’uso prolungato d’oppioidi e psicostimolanti aumenta il bisogno compulsivo (craving) di assumere droghe. (15-16) Inoltre, l’esposizione ripetuta a queste droghe induce fenomeni d’adattamento neurale che sono alla base dei fenomeni di tolleranza, dipendenza ed astinenza. Anche queste azioni dopo assunzione in cronico di droghe sembrano essere mediate almeno in parte, dal sistema mesolimbico dopaminergico e, in particolare, dalla via VTA-NAc. (17)

Effetti della nicotina sul sistema nervoso centrale

Le azioni della nicotina sul cervello sono mediate da specifici recettori colinergici, detti appunto nicotinici. (18-19) L’azione gratificante della nicotina sembra essere correlata, come per le altre sostanze d’abuso, alla sua azione sul sistema mesolimbico, con l’attivazione delle vie dopaminergiche. (20) La nicotina inibisce il reuptake di dopamina. (21)
La somministrazione acuta di nicotina produce un significativo incremento dei livelli plasmatici di ACTH e cortisolo, nonché un aumento transitorio dei livelli di beta-endorfine. (22-23) La nicotina agisce, attraverso i recettori colinergici, modulando la risposta delle catecolamine. (24) Infatti, la nicotina induce una risposta noradrenergica. (25-26) Il blocco dei recettori colinergici, a sua volta, induce una riduzione dei livelli di noradrenalina e di ACTH. (27) L’esposizione cronica alla nicotina può essere uno stimolo potente per la secrezione di CRF e di ACTH con l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. (27) La nicotina sembrerebbe avere un’azione sulle endorfine con effetti di stimolo ad alte dosi e di inibizione a basse dosi.
La somministrazione acuta di nicotina risulta incrementare i livelli di prolattina. Infatti, il sistema colinergico stimolato dalla nicotina sembra indurre un’attivazione oppioide capace a sua volta di inibire il sistema ipotalamo-ipofisario, che inibisce l’increzione di prolattina. (28-29) All’opposto l’assunzione cronica di nicotina comporterebbe una riduzione dei livelli di prolattina. (30)
Gli effetti in acuto della nicotina sono caratterizzati da una iperincrezione di LH e PRL, mentre una esposizione intermittente al fumo di sigaretta provoca una inibizione di PRL, LH e TSH con un prolungato incremento della increzione di corticosterone. (31) La ridotta fertilità segnalata nei forti fumatori può essere legata agli effetti della nicotina sui recettori colinergici, presenti sui neuroni dopaminergici tubero-infundibolari, che controllano l’increzione di LHRH. (31) Nei fumatori di tabacco sono stati evidenziati, infatti, una riduzione della produzione di estrogeni nella femmina (32) e la riduzione del numero di spermatozoi con normale morfologia nei maschi. (33)
La nicotina risulta indurre un significativo release di vasopressina, dopo somministrazione acuta. (35)
Il sistema immunitario, secondo alcuni Autori, sembra essere influenzato dall’esposizione alla nicotina (36) con un aumento dell’attività dei “natural killer” dopo sospensione della nicotina. Non è stata, comunque, dimostrata una vera e propria attività immunosoppressiva della nicotina nell’uomo.

Basi biochimiche delle dipendenze patologiche da sostanze

Numerosi studi hanno dimostrato che le sostanze con proprietà gratificanti, come nicotina, morfina, metadone, fentanile, fenciclidina, aumentano la concentrazione intrasinaptica di DA soprattutto a livello del NAc. (37-38) Questo effetto è comune anche agli psicostimolanti classici come cocaina ed amfetamine. Studi d’elettro-fisiologia confermano un'azione prevalentemente mesolimbica delle droghe d'abuso. La somministrazione sistemica di nicotina, morfina o etanolo stimola soprattutto l'attività dei neuroni dopaminergici dell'area A10 rispetto all'area A9. Poiché il NAc è innervato principalmente dai neuroni dopaminergici provenienti dall'area A10 VTA, mentre il nucleo caudato dorsale viene raggiunto da neuroni provenienti dall'area A9, gli effetti differenti esercitati da morfina, etanolo e nicotina sul release di DA, in vivo, sono direttamente correlati ad una diversa sensibilità ai loro effetti stimolanti del sistema mesolimbico rispetto a quello dopaminergico nigro-striatale. Il tono dopaminergico nigro-striatale è strettamente relato all'attività motoria, in particolare a quella extra-piramidale.
Sulla base di svariate evidenze sperimentali è ipotizzabile che la motivazione, cioè l'attività motoria finalizzata, possa essere relata a variazioni della trasmissione DA nel sistema mesolimbico. In particolare, la stimolazione DA mesolimbica avrebbe azione gratificante, mentre l'inibizione DA avrebbe azione avversiva. La nicotina, gli analgesici narcotici, l'etanolo, le amfetamine e la cocaina svolgono azioni stimolanti a livello motorio con effetti motivazionali positivi, che vengono severamente inibiti dai bloccanti recettoriali D1. (12) I farmaci, bloccanti i recettori D1 sono in grado d’inibire tanto gli effetti motivazionali positivi (approccio+appetizione) quanto quelli avversivi indotti da farmaci come naloxone, litio, picrotossina ed agonisti oppioidi dei recettori K. Poiché queste ultime sostanze interagiscono blandamente e/o non modificano direttamente il tono dopaminergico mesolimbico è ipotizzabile che la DA eserciti un ruolo permissivo sui meccanismi di controllo motivazionale non solo dopaminergici. Il tono dopaminergico potrebbe, perciò, modulare tanto l'attività motoria che il tono dell'umore e la motivazione. In particolare, un aumento del tono DA a livello mesolimbico si esprime con uno stato dell'umore positivo, subeuforico nell'uomo ed un aumento dell'attività motoria nell'animale da esperimento. Al contrario, una riduzione del tono DA si associa a disforia ed inibizione motoria. L'associazione di queste variazioni neurochimiche con gli stimoli ambientali potrebbe conferire ad essi proprietà incentivanti o disincentivanti l'apprendimento, rispettivamente, in rapporto al livello alto o basso del tono dopaminergico mesolimbico. Comunque, un forte blocco della trasmissione DA impedisce non solo gli effetti positivi ma anche quelli negativi sull'apprendimento e sulla motivazione, anche per farmaci come i K-agonisti oppioidi, che riducono la trasmissione dopaminergica mesolimbica. (17-39)

L'abuso di sostanze in prospettiva neurobiologica

L'assunzione di cibo, i comportamenti sessuali e materni sono diretti verso obiettivi essenziali per la sopravvivenza dell'individuo e della specie. La selezione naturale ha assicurato la sopravvivenza degli organismi che esibivano questi comportamenti associati a potenti proprietà di ricompensa. Gli stimoli ed i comportamenti naturalmente gratificanti presentano due componenti distinguibili: una componente preparatoria incentivante ed una componente consumatoria. L'aspetto incentivante degli stimoli naturalmente gratificanti è dato dalle loro proprietà sensoriali specifiche (odore, sapore, forma, temperatura) che li identifica (seno materno). D'altronde, la componente consumatoria degli stimoli e dei componenti naturalmente gratificanti coinvolge gli effetti metabolici e fisiologici, del contatto e dell'interazione, con la fonte di stimolo compensante. Ognuna di queste componenti è piacevole ed elicita uno stato emotivo positivo (gratificazione) ma entrambi risultano necessari agli stimoli naturali, per essere del tutto rinforzanti. La fase incentivante e preparatoria di tali stimoli si associa a cambiamenti ergotropi con aumento del livello di vigilanza, attivazione motoria, aumento del tono simpatico, catabolismo. La fase consumatoria si associa a cambiamenti trofotropi con sedazione, anabolismo ed aumento del tono parasimpatico. Le proprietà incentivanti risultano essenziali per l'apprendimento di una risposta comportamentale diretta ad approcciare gli stimoli naturalmente gratificanti. (40-42) Il tono dopaminergico mesolimbico sembra svolgere un importante ruolo in questo processo. Infatti, esso risulta direttamente coinvolto nell'aumento del livello di vigilanza e nell'attivazione motoria necessari al riconoscimento sensoriale ed all'approccio locomotorio allo stimolo naturalmente gratificante. Il tono DA risulta correlato direttamente alle capacità d’apprendimento operante cioè al riconoscimento ed all'approccio agli stimoli neutri associati (incentivi secondari) a quelli gratificanti naturalmente (incentivi primari). (43-44) Il tono DA mesolimbico risulta, perciò, strettamente connesso alla componente preparatoria o d’approccio agli stimoli motivazionali, ma non alla componente consumatoria di tali comportamenti naturalmente rinforzanti, che sembra coinvolgere meccanismi neuro-biologici non solo dopaminergici, prevalentemente oppioidi.
Le droghe d'abuso possono essere considerate, in questa prospettiva, come surrogati degli stimoli gratificanti naturali. Infatti, tali sostanze hanno proprietà rinforzanti e motivazionali che attivano comportamenti compulsivi di tipo appetitivo. Molte sostanze inducono, come gli stimoli naturalmente gratificanti, un aumento del tono dopaminergico mesolimbico con effetti attivanti i comportamenti d’approccio e consumo. Va sottolineato, comunque, che al contrario degli stimoli naturali, le cui caratteristiche sensoriali attivano il tono DA, nel caso della nicotina, tali caratteristiche sensoriali distintive risultano molto meno rilevanti. Perciò, la ricerca di nicotina dipende, più che per gli stimoli naturali, dall'apprendimento incentivante, cioè dalla capacità della sostanza d’indurre l'acquisizione di incentivi secondari che risulta essere in stretta relazione alle capacità d’aumentare direttamente il tono DA mesolimbico. La nicotina, gli oppiacei e l'etanolo sembrano mimare più completamente tanto gli aspetti incentivanti quanto quelli consumatori dei rinforzi naturali, per la loro capacità di stimolare il tono DA, ma anche d’attivare il sistema di gratificazione endopeptidergico. Al contrario gli psicostimolanti sembrano imitare soprattutto gli aspetti d’approccio, senza produrre gli aspetti consumatori propri degli stimoli naturalmente gratificanti.
In questa prospettiva, il craving, cioè il bisogno d’assumere compulsivamente nicotina, può essere considerato un comportamento rinforzato negativamente, teso ad evitare lo stress dell'astinenza. Al contrario, l'incapacità d’attivare gli aspetti consumatori del meccanismo neuro-biologico di gratificazione, propria dei farmaci psico-stimolanti, potrebbe rappresentare la ragione della tendenza all'escalation nell'abuso di queste sostanze, che può portare sino alla tossicità acuta ed alla morte. In animali resi dipendenti con somministrazioni ripetute di morfina, l'astinenza spontanea si traduce in una profonda e duratura (almeno sette giorni) riduzione del release di DA nel NAc, indice di uno stato di dipendenza dei neuroni dopaminergici mesolimbici. Una riduzione del release basale di DA a livello del NAc è stato osservato anche dopo sospensione di cocaina somministrata in cronico. (45-46) Questi risultati confermano l'ipotesi di una comune sintomatologia caratterizzata da disforia profonda, dopo sospensione di diverse sostanze d’abuso, secondaria alla depressione del tono dopaminergico con deficit funzionale del sistema mesolimbico di rinforzo e di modulazione dei comportamenti motivazionali. Poiché la riassunzione della sostanza d'abuso contrasta l'insorgere della disforia e degli effetti indotti dal ridotto tono dopaminergico mesolimbico sul piano emotivo e motorio, è ipotizzabile che tali meccanismi contribuiscano, con un meccanismo di rinforzo negativo, a mantenere la dipendenza patologica da sostanze.

La dipendenza patologica da sostanze come stress ciclico

Con il termine “reazione da stress” in ambito scientifico si intende l’insieme delle risposte adattive, opposte dall’organismo a determinati stimoli ambientali (stressors) potenzialmente dannosi, con finalità omeostatiche. (47)
Lo stress può essere considerato un fattore importante nel mantenimento del ciclo d’assunzione in cronico di nicotina e delle sostanze d’abuso, tipico della maggior parte delle dipendenze da sostanze, soprattutto nella fase d’insorgenza di una sintomatologia astinenziale. (48) Tale ciclicità presenta almeno quattro componenti interconnesse funzionalmente ed in sequenza, che inducono e mantengono nel tempo la condizione di dipendenza:
1. la fase di craving, inteso come bisogno compulsivo d’assumere nicotina ed altre sostanze con aspetti appetitivi di ricerca della gratificazione connessa al successivo consumo;
2. la fase d’assunzione della nicotina o di altra sostanza d’abuso, con tutti gli effetti gratificanti caratteristici indotti in acuto;
3. la fase d’ansia anticipatoria connessa alla fine dell’effetto gratificante indotto dalla sostanza, ma anche alle preoccupazioni ed aspettative negative per il timore dell’insorgere della successiva fase astinenziale;
4. la fase d’astinenza, con i tipici sintomi di malessere, specifici per la sostanza d’abuso, associati ad aspetti emotivi di tipo depressivo, quali: anedonia, apatia, disforia ed irritabilità.
La fase astinenziale, con le sue caratteristiche motivazionali avversive, induce rapidamente alla successiva fase, d’appetizione compulsiva, il craving per la sostanza d’abuso. Tali fenomeni assumono un andamento ciclico, spiraliforme se s’introduce la variabile tempo, da cui è ovviamente difficile uscire. (49-50)
Gli effetti motivazionali dell’astinenza da sostanze possono coinvolgere i substrati neuronali ed i meccanismi neuro-farmacologici dello stesso sistema neurale implicato negli effetti di rinforzo positivo delle droghe d’abuso. Recenti studi hanno utilizzato la tecnica della auto-stimolazione intra-cranica, per misurare la soglia di gratificazione, durante il corso della dipendenza. Queste osservazioni hanno evidenziato che le soglie di gratificazione si sono alzate (cioè la gratificazione è diminuita) in seguito alla somministrazione in cronico di tutte le principali droghe d’abuso, inclusa la nicotina, gli oppiacei, gli psico-stimolanti e l’etanolo. Questi effetti, probabilmente, riflettono i cambiamenti indotti nell’attività del sistema meso-cortico-limbico implicato negli effetti di rinforzo positivo delle droghe d’abuso, con durate variabili in rapporto alle specifiche sostanze assunte ed alle loro dosi. (51-53) I meccanismi neuro-adattivi, che riflettono i cambiamenti indotti sulla soglia di gratificazione, possono essere i cambiamenti neurochimici, associati agli stessi neuro-trasmettitori implicati nella fase di rinforzo positivo acuto, indotto dalle droghe. (54) Esempi di questi eventi neuro-chimici, adattivi ed omeostatici, possono essere:
· la riduzione del tono dopaminergico e serotoninergico nel NAc durante la fase d’astinenza, così com’è possibile misurarlo mediante microdialisi in vivo; (52-55)
· l’aumento della sensitività dei recettori per gli oppiacei e dei relati meccanismi di trasduzione del segnale nel NAc, durante l’astinenza da oppiacei; (56)
· la riduzione del tono GABAergico con aumento della trasmissione glutammatergica durante l’astinenza da etanolo; (57-58)
· le differenti variazioni regionali di sensitività recettoriale nicotinica. (59)
Un altro, non meno importante, meccanismo d’adattamento alla somministrazione ripetuta di droghe d’abuso, che potrebbe non essere direttamente coinvolto nei circuiti della gratificazione, è rappresentato dall’attivazione del sistema cerebro-pituitario di risposta allo stress. L’asse ipofisi-surrenalico è attivato negli umani durante la dipendenza da droghe e soprattutto nella fase d’astinenza, con alterazioni funzionali prolungate nel tempo, che possono persistere anche dopo aver tecnicamente superato la fase d’astinenza propriamente detta. (60) Il Corticotropin-Releasing Factor (CRF) sembra svolgere complesse funzioni di neuro-modulazione, a livello del SNC, anche fuori del classico asse ipofisi-surrenalico. Il CRF risulta attivato durante la fase acuta d’astinenza da cocaina, oppiacei, etanolo e tetra-idro-cannabinolo, probabilmente mediando alcuni aspetti comportamentali dello stress associato all’astinenza. (61) In particolare, i livelli extra-cellulari di CRF nella regione del nucleo centrale dell’amigdala risultano elevati durante l’astinenza da droghe d’abuso, quali etanolo, cocaina e tetra-idro-cannabinolo.
In sintesi, diversi neuro-trasmettitori e neuro-modulatori risultano implicati negli effetti motivazionali ed astinenziali, indotti dalle droghe d’abuso. I livelli dopaminergici, endorfinergici, serotoninergici e GABAergici risultano ridotti in fase astinenziale, mentre i livelli intracerebrali del CRF, soprattutto a livello meso-cortico-limbico ed amigdaloideo, risultano elevati.

Conclusioni e prospettive terapeutiche

La dipendenza da nicotina mima, in un certo senso, i meccanismi naturali di ricompensa possedendone tanto gli aspetti incentivanti quanto quelli consumatori. Il tono dopaminergico mesolimbico risulta coinvolto negli aspetti incentivanti della gratificazione da nicotina e, quindi, nella acquisizione e/o riacquisizione dei comportamenti tossicofili. Una volta acquisito, tale comportamento viene reiterato, non solo per le sue peculiarità incentivanti, ma anche per le proprietà consumatorie dell'assunzione di nicotina, che sembrano essere relativamente indipendenti dal tono dopaminergico mesolimbico. La dipendenza da nicotina è una condizione cronica, in cui il mantenimento dell'auto-somministrazione è legato all'insorgere di una risposta da stress secondaria all’astinenza, che presenta proprietà avversive, oltre che alle caratteristiche gratificanti del comportamento d’abuso. Il tono dopaminergico mesolimbico potrebbe essere coinvolto negli effetti avversivi della sospensione di nicotina nei soggetti dipendenti. Il fenomeno della dipendenza da fumo coinvolgerebbe, in altre parole, un meccanismo di rinforzo positivo gratificante dopaminergico, in fase appetitiva e consumatoria, nonché un rinforzo avversivo astinenziale, almeno parzialmente modulato dal tono dopaminergico mesolimbico. Interventi terapeutici, che sfruttano le conoscenze sin qui raggiunte, sulle peculiari caratteristiche dei meccanismi neuro-biologici di gratificazione e d’astinenza, sono stati proposti, di recente. Trattamenti farmacologici, che agiscono direttamente sul tono dopaminergico mesolimbico, ma anche sugli altri neuro-trasmettitori e neuro-modulatori, coinvolti nei meccanismi del craving e della motivazione, possono modificare, in senso terapeutico, non solo i fenomeni d’adattamento recettoriale, indotti dall'uso di nicotina, ma che il substrato neuro-biologico, che induce e/o facilita l'insorgere di una dipendenza da sostanze. In tale ottica, l’introduzione nella terapia della dipendenza da nicotina del buproprione cloridrato, farmaco attivo sul tono dopaminergico, risulta essere clinicamente efficace, nel facilitare l’interruzione dell’uso di sigarette e nel prevenire le ricadute nel comportamento d’abuso. Nella nostra recente esperienza, su venti pazienti trattati, con buproprione cloridrato (150 mg x 2 /die) e terapia psicologica di supporto, sedici hanno raggiunto l’astinenza nel corso delle prime quattro settimane di trattamento e gli altri quattro nel corso delle successive quattro settimane di trattamento, mantenendosi astinenti e senza ricadute sino a oltre sei mesi dall’inizio della terapia.

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Autore:
Dott. Vincenzo MANNA
Medico Psicoterapeuta
Specialista in Neurologia
Specialista in Psichiatria
Via Quintilio Varo 133 – 00174 ROMA
Tel. 06 – 71584135
Cell. 333-3625218
e-mail: vi.manna@tiscalinet.it
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