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a cura del Dr. Vincenzo Manna

CORRELATI NEURO-BIOLOGICI DELLE DIPENDENZE PATOLOGICHE DA SOSTANZE

Un essere umano è parte di un intero chiamato universo. Egli sperimenta i suoi pensieri ed i suoi sentimenti come qualcosa di separato dal resto: una specie di illusione ottica della coscienza. Questa illusione è una specie di  prigione. Il nostro compito deve essere  quello  di  liberare noi stessi da questa prigione, attraverso l'allargamento del nostro circolo di conoscenza  e di  comprensione, sino ad includere tutte le creature viventi e l'interezza della natura nella sua bellezza.

Albert Einstein

Gli stimoli ambientali assumono valore motivazionale in rapporto alla loro capacità di indurre risposte specifiche, orientate omeostaticamente, nei sistemi biologici. Gli stimoli essenziali alla sopravvivenza dell’individuo innescano una complessa sequenza di risposte comportamentali dirette ad approcciare e prolungare il contatto con lo stimolo stesso, con caratteristiche gratificanti (stimoli appetitivi) oppure allontanare ed evitare lo stimolo, con caratteristiche spiacevoli o dolorose (stimoli avversivi). L’associazione temporale ripetuta (appaiamento) di uno stimolo neutro ad uno stimolo espressivo, sul piano motivazionale (appetitivo o avversivo) può indurre il trasferimento sullo stimolo neutro (condizionato) delle caratteristiche risposte comportamentali, elicitate dallo stimolo incondizionato (apprendimento). (1-2).

Molti farmaci e sostanze d’abuso con effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) hanno proprietà motivazionali. In appropriate condizioni sperimentali, gli analgesici, i narcotici, i barbiturici, gli psicostimolanti, l’etanolo, la nicotina, le benzodiazepine risultano essere dei rinforzi positivi, inducono, cioè, risposte appetitive che tendono a facilitare l’approccio ed a prolungare l’assunzione della sostanza vissuta come gratificante. Altre sostanze come il naloxone, la picrotossina, gli antagonisti dei recettori K per gli oppiacei inducono risposte avversive, comportandosi come rinforzi negativi. (3-4) La definizione di dipendenza patologica da sostanze enfatizza due importanti fenomeni: una compulsione ad assumere la sostanza (craving) con perdita del controllo a limitarne l’uso ed una caratteristica sindrome d’astinenza, che insorge, con sintomi e segni fisici e motivazionali di malessere, quando la droga viene sospesa. (5) La ricerca dei correlati neuro-biologici sottesi a tali fenomeni clinici, su modelli sperimentali, è stata focalizzata, perciò, tanto sugli effetti acuti di rinforzo positivo, cioè gratificanti, delle droghe, quanto sugli effetti della sospensione di tali sostanze dopo assunzione prolungata nel tempo. In questa prospettiva le proprietà gratificanti delle sostanze psicoattive dopo somministrazione in acuto possono essere inquadrate nel costrutto teorico delle azioni di rinforzo positivo delle droghe, mentre le proprietà motivazionali dell’astinenza possono essere considerate alla stregua di rinforzi negativi alla sospensione delle droghe. (6-7)

Dopamina e motivazione all’uso di droghe

            Recenti studi hanno evidenziato un ruolo di rilievo svolto dal sistema dopaminergico mesolimbico, cioè dai neuroni dopaminergici posti nell’area ventro-tegmentale (VTA) con proiezioni prevalenti a livello del nucleo accumbens, nella dipendenza e nell’assuefazione da droghe. (8-9) Il Nucleo Accumbens (NAc)   funzionalmente integrato nelle circuitazioni limbiche ed extra-piramidali, sembra svolgere un ruolo critico nel mediare non solo gli effetti di rinforzo positivo acuto (gratificazione) delle droghe d’abuso, ma potrebbe essere coinvolto negli aspetti motivazionali della sospensione dopo assunzione in cronico, quindi nel rinforzo negativo (punizione) proprio del fenomeno astinenziale. Numerose evidenze scientifiche hanno recentemente dimostrato il coinvolgimento della Dopamina (DA) nel determinare le proprietà motivazionali delle sostanze attive a livello del SNC. (10-11) Gli psicostimolanti come le amfetamine e la cocaina, aumentano il tono dopaminergico stimolandone il rilascio sinaptico (release) e/o bloccandone la ricaptazione neuronale (reuptake). Diversi studi neuro-farmacologici hanno indicato che le caratteristiche di rinforzo positivo della cocaina sono bloccate dalla somministrazione d’antagonisti dei recettori dopaminergici D1. (12) Effetti analoghi possono essere ottenuti con antagonisti D2 solo a dosaggi elevati. In particolare, gli effetti di rinforzo positivo dopo somministrazione in acuto di cocaina sembrano dipendere dal release sinaptico di DA a livello del NAc. Lesioni neuro-chimiche della VTA e/o del NAc bloccano la tendenza all’auto-somministrazione di cocaina, d’oppioidi e d’amfetamine. (13-14) La maggior parte delle droghe d’abuso, quando somministrate sistematicamente, in animali da esperimento, aumento i livelli di DA a livello del NAc. Quest’azione acuta caratteristica delle droghe d’abuso sul sistema mesolimbico dopaminergico è stata considerata contribuire significativamente alle proprietà di rinforzo positivo di queste sostanze ed ha suggerito che la VTA ed il NAc rappresentano strutture neuronali coinvolte in un comune meccanismo di ricompensa. Le droghe d’abuso hanno anche profondi e complessi effetti sulle funzioni cerebrali dopo assunzione in cronico. Numerose evidenze scientifiche confermano che l’uso prolungato d’oppioidi e psicostimolanti aumenta il bisogno compulsivo (craving) di assumere droghe. (15-16) Inoltre, l’esposizione ripetuta a queste droghe induce fenomeni d’adattamento neurale che sono alla base dei fenomeni di tolleranza, dipendenza ed astinenza. Anche queste azioni dopo assunzione in cronico di droghe sembrano essere mediate almeno in parte, dal sistema mesolimbico dopaminergico e, in particolare, dalla via VTA-NAc. (17)

Ruolo dell’AMPc e delle proteine G

Studi sugli effetti intracellulari degli oppioidi hanno evidenziato, in contrasto con l’azione acuta d’inibizione dell’Adenil-ciclasi (Ac), che l’assunzione in cronico d’oppiacei ne aumenta l’attività a livello del Locus Coeruleus (LC), il principale nucleo noradrenergico del cervello. Il trattamento in cronico con morfina, per esempio, aumenta i livelli di Gi-alfa e Go-alfa, adenil-ciclasi, proteinkinasi-AMPc-dipendente e di numerosi substrati fosfolipidici per la proteinkinasi in questo nucleo. (18) Poiché tali effetti avvengono a livello della sintesi proteica e del RNA messaggero è probabile che sia coinvolta una regolazione oppioide dell’espressione genica. La sovra-regolazione del sistema AMPc può svolgere un ruolo critico nello sviluppo della tolleranza, della dipendenza e dell’astinenza agli oppiacei nei neuroni del LC. (19) Gli stessi effetti anti-astinenziali della clonidina potrebbero essere mediati da un’azione su tale struttura neuro-biologica. La somministrazione cronica di morfina riduce i livelli della proteina inibitoria Gi-alfa ed aumenta i livelli d’adenilciclasi e di proteinkinasi-AMPc-dipendente nel NAc. Questi dati sembrano suggerire che il sistema dell’AMPc del NAc può contribuire agli effetti di rinforzo positivo e di craving indotti dagli oppiacei. La somministrazione in cronico di cocaina produce alterazioni nel NAc molto simili a quelle indotte dalla morfina con ridotti livelli di Gi-alfa e Go-alfa ed aumento dei livelli d’adenil-ciclasi e della proteinkinasi-AMPc-dipendente. (20) La somministrazione in cronico di cocaina sembra indurre una supersensitività dei neuroni NAc agli effetti degli agonisti dopaminergici D1. (21-22) Fattori genetici sembrano contribuire alle differenze individuali evidenziabili nei fenomeni di dipendenza ed abuso di droghe, sia negli animali da esperimento sia negli umani, sebbene i meccanismi pato-fisiologici restino ancora speculativi. Un modello sperimentale è stato di recente fornito dallo studio dei ceppi selezionati inbred di ratti Fischer F344 e Lewis, che presentano, rispettivamente, bassi ed alti livelli di auto-somministrazione per oppiacei, cocaina ed alcool. (23-24-25) Lo studio comparativo delle proteine G, dell’adenilciclasi, dell’attività della proteinkinasi AMPc dipendente a livello del NAc nei due ceppi di ratti ha evidenziato nel ceppo Lewis drug-naive variazioni sovrapponibili a quelle indotte da morfina e cocaina in cronico nel ceppo Fischer F344. Tali risultati confermano che diversi livelli d’espressione dei componenti della via dell’AMPc nel NAc possono contribuire alla vulnerabilità genetica sottesa all’abuso ed alla dipendenza da droghe. (26)

Ruolo della tirosina idrossilasi (TH)

Per investigare ulteriormente i possibili target intracellulari dell'azione svolta in cronico da cocaina ed oppiacei nella VTA e nel NAc sono stati studiati gli effetti di queste sostanze sui substrati della proteinkinasi-AMPc-dipendente. (27) Tecniche di studio della popolazione proteica hanno dimostrato che la somministrazione in cronico di cocaina e morfina aumenta il livello di TH nella VTA senza variarne lo stato di fosforilazione. In contrasto con le azioni farmacologiche indotte in acuto nella VTA, il trattamento in cronico con cocaina e morfina aumentano lo stato di fosforilazione della TH nel NAc, senza variazioni nella concentrazione totale dell'enzima. I livelli di TH risultano marcatamente differenti nel sistema mesolimbico dopaminergico tra i ceppi di ratti Fischer F344 e Lewis. La VTA dei ratti Lewis drug-naive (tossicofili) presenta livelli più alti di circa il 45 % dell’immunoreattività alla TH rispetto ai ratti Fischer 344 drug-naive, invece, il NAc contiene TH a livelli inferiori di circa il 45%. Questo pattern di variazione dei livelli di concentrazione ed attività della TH nella VTA e nel NAc, evidenziato nel confronto fra i due ceppi, risulta largamente sovrapponibile agli effetti in cronico indotti da morfina e cocaina su questo enzima. L'osservazione di più alti livelli enzimatici nella VTA, con bassi livelli nella NAc, conferma l'ipotesi che la neurotrasmissione dopaminergica in queste strutture svolga ruoli diversi. (28-29)

Ruolo dei filamenti proteici

L'assunzione di morfina e cocaina induce effetti sulla regolazione dei neurofilamenti con specificità temporale, regionale e farmacologica. Variazioni della regolazione della sintesi proteica dei neurofilamenti intraneuronali sono verificabili solo dopo trattamento in cronico e mai dopo somministrazione in acuto. Poiché i neurofilamenti costituiscono una tra le componenti principali del citoscheletro neuronale, la loro riduzione dopo assunzione in cronico di morfina e cocaina, nella VTA, conferma effetti destruenti la cito-architettura neuronale di queste sostanze. (30-31) Ciò induce conseguentemente un alterato trasporto assonale di proteine ed enzimi dal livello somatico a livello sinaptico e dendritico. I ratti Lewis drug-naive presentano a livello della VTA livelli marcatamente più bassi di neurofilamenti rispetto ai ratti Fischer F344. Le variazioni nelle sintesi di neurofilamenti proteici risultano sede-specifici. (32-33)

Basi biochimiche delle dipendenze patologiche da sostanze

Numerosi studi hanno dimostrato che le sostanze con proprietà gratificanti, come morfina, metadone, fentanile, nicotina, fenciclidina, aumentano la concentrazione intrasinaptica di DA soprattutto a livello del NAc. (34-35) Questo effetto è comune anche agli psicostimolanti classici come cocaina ed amfetamine. Studi d’elettro-fisiologia confermano un'azione prevalentemente mesolimbica delle droghe d'abuso. La somministrazione sistemica di morfina, etanolo e nicotina stimola soprattutto l'attività dei neuroni dopaminergici dell'ara A10 rispetto all'area A9. Poiché il NAc è innervato principalmente dai neuroni dopaminergici provenienti dall'area A10 VTA, mentre il nucleo caudato dorsale viene raggiunto da neuroni provenienti dall'area A9, gli effetti differenti esercitati da morfina, etanolo e nicotina sul release di DA, in vivo, sono direttamente correlati ad una diversa sensibilità ai loro effetti stimolanti il sistema mesolimbico rispetto a quello dopaminergico nigro-striatale. Il tono dopaminergico nigro-striatale è strettamente relato all'attività motoria, in particolare a quella extra-piramidale.

Sulla base di svariate evidenze sperimentali è ipotizzabile che la motivazione, cioè l'attività motoria finalizzata, possa essere relata a variazioni della trasmissione DA nel sistema mesolimbico. In particolare, la stimolazione DA mesolimbica avrebbe azione gratificante, mentre l'inibizione DA avrebbe azione avversiva. Gli analgesici narcotici, l'etanolo, la nicotina, le amfetamine e la cocaina svolgono azioni stimolanti a livello motorio con effetti motivazionali positivi, che vengono severamente inibiti dai bloccanti recettoriali D1. (12-21-22) I farmaci, bloccanti i recettori D1 sono in grado d’inibire tanto gli effetti motivazionali positivi (approccio+appetizione) quanto quelli avversivi indotti da farmaci come naloxone, litio, picrotossina ed agonisti oppioidi dei recettori K. Poiché queste ultime sostanze interagiscono blandamente e/o non modificano direttamente il tono dopaminergico mesolimbico è ipotizzabile che la DA eserciti un ruolo permissivo sui meccanismi di controllo motivazionale non solo dopaminergici. Il tono dopaminergico potrebbe, perciò, modulare tanto l'attività motoria che il tono dell'umore e la motivazione. In particolare, un aumento del tono DA a livello mesolimbico si esprime con uno stato dell'umore positivo, subeuforico nell'uomo ed un aumento dell'attività motoria nell'animale da esperimento. Al contrario, una riduzione del tono DA si associa a disforia ed inibizione motoria. L'associazione di queste variazioni neurochimiche con gli stimoli ambientali potrebbe conferire ad essi proprietà incentivanti o disincentivanti l'apprendimento, rispettivamente, in rapporto al livello alto o basso del tono dopaminergico mesolimbico. Comunque, un forte blocco della trasmissione DA impedisce non solo gli effetti positivi ma anche quelli negativi sull'apprendimento e sulla motivazione anche per farmaci come i K-agonisti oppioidi, che riducono la trasmissione dopaminergica mesolimbica. (17-36)

L'abuso di sostanze in prospettiva neurobiologica

L'assunzione di cibo, i comportamenti sessuali e materni sono diretti verso obiettivi essenziali per la sopravvivenza dell'individuo e della specie. La selezione naturale ha assicurato la sopravvivenza degli organismi che esibivano questi comportamenti associati a potenti proprietà di ricompensa. Gli stimoli ed i comportamenti naturalmente gratificanti presentano due componenti distinguibili: una componente preparatoria incentivante ed una componente consumatoria. L'aspetto incentivante degli stimoli naturalmente gratificanti è dato dalle loro proprietà sensoriali specifiche (odore, sapore, forma, temperatura) che li identifica (seno materno). D'altronde, la componente consumatoria degli stimoli e dei componenti naturalmente gratificanti coinvolge gli effetti metabolici e fisiologici, del contatto e dell'interazione, con la fonte di stimolo compensante. Ognuna di queste componenti è piacevole ed elicita uno stato emotivo positivo (gratificazione) ma entrambi risultano necessari agli stimoli naturali, per essere del tutto rinforzanti. La fase incentivante e preparatoria di tali stimoli si associa a cambiamenti ergotropi con aumento del livello di vigilanza, attivazione motoria, aumento del tono simpatico, catabolismo. La fase consumatoria si associa a cambiamenti trofotropi con sedazione, anabolismo ed aumento del tono parasimpatico. Le proprietà incentivanti risultano essenziali per l'apprendimento di una risposta comportamentale diretta ad approcciare gli stimoli naturalmente gratificanti. (37-38-39) Il tono dopaminergico mesolimbico sembra svolgere un importante ruolo in questo processo. Infatti, esso risulta direttamente coinvolto nell'aumento del livello di vigilanza e nell'attivazione motoria necessari al riconoscimento sensoriale ed all'approccio locomotorio allo stimolo naturalmente gratificante. Il tono DA risulta correlato direttamente alle capacità d’apprendimento operante cioè al riconoscimento ed all'approccio agli stimoli neutri associati (incentivi secondari) a quelli gratificanti naturalmente (incentivi primari). (40-41) Il tono DA mesolimbico risulta, perciò, strettamente connesso alla componente preparatoria o d’approccio agli stimoli motivazionali, ma non alla componente consumatoria di tali comportamenti naturalmente rinforzanti, che sembra coinvolgere meccanismi neuro-biologici non solo dopaminergici, prevalentemente oppioidi.

Le droghe d'abuso possono essere considerate, in questa prospettiva, come surrogati degli stimoli gratificanti naturali. Infatti, tali sostanze hanno proprietà rinforzanti e motivazionali che attivano comportamenti compulsivi di tipo appetitivo. Molte droghe inducono, come gli stimoli naturalmente gratificanti, un aumento del tono dopaminergico mesolimbico con effetti attivanti i comportamenti d’approccio e consumo. Va sottolineato, comunque, che al contrario degli stimoli naturali, le cui caratteristiche sensoriali attivano il tono DA, nel caso delle droghe d'abuso, tali caratteristiche sensoriali distintive risultano molto meno rilevanti. Perciò, la ricerca di droghe dipende, più che per gli stimoli naturali, dall'apprendimento incentivante cioè dalla capacità delle droghe d'abuso d’indurre l'acquisizione di incentivi secondari che risulta essere in stretta relazione alle capacità d’aumentare direttamente il tono DA mesolimbico. Gli oppiacei e l'etanolo sembrano mimare più completamente tanto gli aspetti incentivanti quanto quelli consumatori dei rinforzi naturali, per la loro capacità di stimolare il tono DA, ma anche d’attivare il sistema di gratificazione endopeptidergico. Al contrario gli psicostimolanti sembrano imitare soprattutto gli aspetti d’approccio, senza produrre gli aspetti consumatori propri degli stimoli naturalmente gratificanti.

            In questa prospettiva, il craving, cioè il bisogno d’assumere compulsivamente le droghe d'abuso, soprattutto quelle psicostimolanti può essere considerato un comportamento rinforzato negativamente, teso ad evitare lo stress dell'astinenza. L'incapacità d’attivare gli aspetti consumatori del meccanismo neuro-biologico di gratificazione, propria di queste droghe, potrebbe rappresentare la ragione della tendenza all'escalation nell'abuso di psicostimolanti, che può portare sino alla tossicità acuta ed alla morte. In animali resi dipendenti con somministrazioni ripetute di morfina, l'astinenza spontanea si traduce in una profonda e duratura (almeno sette giorni) riduzione del release di DA nel NAc, indice di uno stato di dipendenza dei neuroni dopaminergici mesolimbici. Una riduzione del release basale di DA a livello del NAc è stato osservato anche dopo sospensione di cocaina somministrata in cronico. (42-43) Questi risultati confermano l'ipotesi di una comune sintomatologia caratterizzata da disforia profonda, dopo sospensione di diverse droghe d’abuso, secondaria alla depressione del tono dopaminergico con deficit funzionale del sistema mesolimbico di rinforzo e di modulazione dei comportamenti motivazionali. Poiché la riassunzione della droga d'abuso contrasta l'insorgere della disforia e degli effetti indotti dal ridotto tono dopaminergico mesolimbico sul piano emotivo e motorio, è ipotizzabile che tali meccanismi contribuiscano, con un meccanismo di rinforzo negativo, a mantenere la dipendenza patologica da sostanze. La sospensione di morfina s’associa a variazioni nell'attività di stimolazione indotta farmacologicamente del release di DA nel NAc. La tolleranza nel primo giorno d’astinenza è seguita da una risposta quasi normale durante il secondo giorno e da un aumento della risposta dal terzo giorno al quinto giorno, con un ritorno a livelli normali dopo il settimo giorno. Queste variazioni sembrano interpretabili come tolleranza (down regulation) recettoriale durante il primo giorno, supersensitività dal terzo al quinto giorno agli oppiacei, come conseguenza della sospensione dell'influenza tonica degli oppiacei esogeni. Una simile aumentata sensibilità alle proprietà DA stimolanti delle droghe d'abuso sembra correlabile al parallelo incremento delle proprietà incentivanti DA-dipendenti. Così, una condizione di dipendenza da oppiacei non solo può indurre comportamenti d’approccio alle droghe con un meccanismo di rinforzo negativo, ma può anche potenziare le proprietà di rinforzo positivo delle droghe, aumentandone gli aspetti incentivanti.

 La dipendenza patologica da sostanze come stress ciclico

            Con il termine “reazione da stress” in ambito scientifico si intende l’insieme delle risposte adattive, opposte dall’organismo a determinati stimoli ambientali (stressors) potenzialmente dannosi, a fini omeostatici. (44)  

            Lo stress può essere considerato un fattore importante nel mantenimento del ciclo d’assunzione in cronico delle sostanze d’abuso tipico della maggior parte delle dipendenze patologiche da sostanze, soprattutto nella fase dell’insorgere di una sintomatologia astinenziale. (45) Tale ciclicità presenta almeno quattro componenti interconnesse funzionalmente ed in sequenza, che inducono e mantengono nel tempo la condizione di dipendenza:

1. la fase di craving, inteso come bisogno compulsivo d’assumere sostanze con aspetti appetitivi di ricerca della gratificazione connessa al successivo consumo;

2. la fase d’assunzione della sostanza d’abuso, con tutti gli effetti gratificanti caratteristici indotti in acuto dalla sostanza d’abuso;

3. la fase d’ansia anticipatoria connessa alla fine dell’effetto gratificante indotto dalla sostanza, ma anche alle preoccupazioni ed aspettative negative per il timore dell’insorgere della successiva fase astinenziale;

4. la fase d’astinenza, con i tipici sintomi di malessere, specifici per la sostanza d’abuso, associati ad aspetti emotivi di tipo depressivo, quali: anedonia, apatia, disforia ed irritabilità.

La fase astinenziale, con le sue caratteristiche motivazionali avversive, induce rapidamente alla successiva fase, d’appetizione compulsiva, il craving per la sostanza d’abuso. Tali fenomeni assumono un andamento ciclico, spiraliforme se s’introduce la variabile tempo, da cui è ovviamente difficile uscire. (46-48)

            Gli effetti motivazionali dell’astinenza da sostanze possono coinvolgere i substrati neuronali ed i meccanismi neuro-farmacologici dello stesso sistema neurale implicato negli effetti di rinforzo positivo delle droghe d’abuso. Recenti studi hanno utilizzato la tecnica della auto-stimolazione intra-cranica, per misurare la soglia di gratificazione, durante il corso della dipendenza. Queste osservazioni hanno evidenziato che le soglie di gratificazione si sono alzate (cioè la gratificazione è diminuita) in seguito alla somministrazione in cronico di tutte le principali droghe d’abuso, inclusi gli oppiacei, gli psico-stimolanti, l’etanolo e la nicotina. Questi effetti, probabilmente, riflettono i cambiamenti indotti nell’attività del sistema meso-cortico-limbico implicato negli effetti di rinforzo positivo delle droghe d’abuso, con durate variabili in rapporto alle specifiche sostanze assunte ed alle loro dosi. (49-51) I meccanismi neuro-adattivi, che riflettono i cambiamenti indotti sulla soglia di gratificazione, possono essere i cambiamenti neurochimici, associati agli stessi neuro-trasmettitori implicati nella fase di rinforzo positivo acuto, indotto dalle droghe. (52) Esempi di questi eventi neuro-chimici, adattivi ed omeostatici, possono essere:

·       la riduzione del tono dopaminergico e serotoninergico nel NAc durante la fase d’astinenza, così com’è possibile misurarlo mediante microdialisi in vivo; (50-53)

·       l’aumento della sensitività dei recettori per gli oppiacei e dei relati meccanismi di trasduzione del segnale nel NAc, durante l’astinenza da oppiacei; (54)

·       la riduzione del tono GABAergico con aumento della trasmissione glutammatergica durante l’astinenza da etanolo; (55-56)

·       le differenti variazioni regionali di sensitività recettoriale nicotinica. (57)

Un altro, non meno importante, meccanismo d’adattamento alla somministrazione ripetuta di droghe d’abuso, che potrebbe non essere direttamente coinvolto nei circuiti della gratificazione, è rappresentato dall’attivazione del sistema cerebro-pituitario di risposta allo stress. L’asse ipofisi-surrenalico è attivato negli umani durante la dipendenza da droghe e soprattutto nella fase d’astinenza, con alterazioni funzionali prolungate nel tempo, che possono persistere anche dopo aver tecnicamente superato la fase d’astinenza propriamente detta. (58) Il Corticotropin-Releasing Factor (CRF) sembra svolgere complesse funzioni di neuro-modulazione, a livello del SNC, anche fuori del classico asse ipofisi-surrenalico. Il CRF risulta attivato durante la fase acuta d’astinenza da cocaina, oppiacei, etanolo e tetra-idro-cannabinolo probabilmente mediando alcuni aspetti comportamentali dello stress associato all’astinenza. (59) In particolare, i livelli extra-cellulari di CRF nella regione del nucleo centrale dell’amigdala risultano elevati durante l’astinenza da droghe d’abuso, quali etanolo, cocaina e tetra-idro-cannabinolo.

In sintesi, diversi neuro-trasmettitori e neuro-modulatori risultano implicati negli effetti motivazionali ed astinenziali, indotti dalle droghe d’abuso. I livelli dopaminergici, endorfinergici, serotoninergici e GABAergici risultano ridotti in fase astinenziale, mentre i livelli intracerebrali del CRF, soprattutto a livello meso-cortico-limbico ed amigdaloideo, risultano elevati.

Conclusioni e prospettive terapeutiche

L'abuso d’oppioidi mima, in un certo senso, i meccanismi naturali di ricompensa possedendone tanto gli aspetti incentivanti quanto quelli consumatori. Il tono dopaminergico mesolimbico risulta coinvolto negli aspetti incentivanti della gratificazione da oppiacei e, quindi, nella acquisizione e/o riacquisizione dei comportamenti tossicofili. Una volta acquisito, tale comportamento viene reiterato, non solo per le sue peculiarità incentivanti, ma anche per le proprietà consumatorie dell'assunzione di oppiacei, che sembrano essere relativamente indipendenti dal tono dopaminergico mesolimbico. La dipendenza da oppiacei è una condizione cronica, in cui il mantenimento dell'auto-somministrazione è legato all'insorgere di una risposta da stress secondaria all’astinenza, che presenta potenti proprietà avversive, oltre che alle caratteristiche gratificanti del comportamento d’abuso. Il tono dopaminergico mesolimbico potrebbe essere coinvolto negli effetti avversivi della sospensione d’oppiacei nei soggetti dipendenti. Il fenomeno della dipendenza agli oppiacei coinvolgerebbe, in altre parole, un meccanismo di rinforzo positivo gratificante dopaminergico in fase appetitiva ed endorfinergico in fase consumatoria, nonché un rinforzo avversivo astinenziale, almeno parzialmente modulato dal tono dopaminergico mesolimbico. Interventi terapeutici, che sfruttano le conoscenze sin qui raggiunte, sulle peculiari caratteristiche dei meccanismi neuro-biologici di gratificazione e d’astinenza, sono stati proposti, di recente, pur restando, allo stato attuale, largamente sperimentali. Trattamenti farmacologici, che agiscono direttamente sul tono dopaminergico mesolimbico, ma anche sugli altri neuro-trasmettitori e neuro-modulatori, coinvolti nei meccanismi del craving e della motivazione, potrebbero modificare, in senso terapeutico, non solo i fenomeni d’adattamento recettoriale, indotti dall'uso di droghe, ma che il substrato neuro-biologico, che induce e/o facilita l'insorgere di una dipendenza patologica da sostanze.

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