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FANS: ANALGESICI PERIFERICI 

 (di A. De Nicola)

Modo d'azione degli analgesici periferici

Vent'anni dopo dalla scoperta di Vane è stata dimostrata l'esistenza di due isoforme di questo enzima.
La prima (Cox 1) è normalmente presente nei tessuti, dove stimola la sintesi delle prostaglandine che regolano le normali attività cellulari, contribuendo a processi fisiologici quali la citoprotezione gastroenterica, il flusso renale e l'aggregazione piastrinica.
La seconda (Cox 2), quasi assente in condizioni fisiologiche, viene espressa in corso di infiammazione sotto lo stimolo di fattori mitogeni e citochine.
I dati di ricerca disponibili dimostrano, con sufficiente certezza, che gli effetti terapeutici dei FANS sono in gran parte dovuti all'inibizione della Cox 2, mentre gli effetti avversi (in particolare gastro e nefrotossicità) sono legati all'inibizione della COX 1.
La maggior parte di questi agenti modula la sintesi delle prostaglandine tramite l'inibizione dell'enzima ciclo-ossigenasi, che catalizza una delle prime tappe della conversione dell'acido arachidonico in prostaglandine. Attraverso la riduzione della sintesi prostaglandinica, gli inibitori delle ciclo-ossigenasi bloccano la risposta nocicettiva ai mediatori endogeni della flogosi come la bradichinina, l'acetilcolina e la serotonina. E' noto che l'enzima ciclo-ossigenasi è codificato da due geni. La COX1 è prodotta normalmente in condizioni di quiescenza ed è un costituente delle cellule sane. Questo enzima ha un ruolo importante quando le prostaglandine hanno una funzione protettiva, come nella produzione del muco gastrico o nel mantenimento del flusso ematico renale. La COX-2 è la forma inducibile dell'enzima, ed è il maggiore isoenzima associato con la flogosi. La sua produzione è indotta da agenti infiammatori nelle cellule endoteliali, nei macrofagi e nei fibroblasti sinoviali. Il rapporto di inibizione tra COX1 e COX2 da parte dei FANS determinerà la comparsa di effetti indesiderati. L'aspirina e l'indometacina che inibiscono maggiormente la COX1, sono gravati dai maggiori effetti indesiderati rispetto, ad esempio, all'ibuprofene che agisce prevalentemente sulla COX2.
Particolare importanza stanno assumendo quelle molecole di recente sintesi che possiedono la proprietà di essere COX-2 selettivi: si ha prevalente inibizione della ciclossigenasi-2 (COX-2) o isoenzima inducibile rispetto alla isoforma COX-1 o costitutiva. La COX-2, è maggiormente coinvolta nel meccanismo infiammatorio, mentre la COX-1 ha effetto protettivo sui tessuti (rene, mucosa gastrica) e sintetizza il tromberanno A2 ad effetto proaggregante. Una inibizione più selettiva della COX-2 potrebbe esplicarsi in una maggiore azione antinfiammatoria ma con ridotto capacità lesiva sui tessuti normalmente protetti dalla COX-1.
Le attività farmacologiche su COX-1 e COX-2 dei FANS, già usati nella pratica clinica, sono state valutate in vari modelli sperimentali in vitro. La selettività d'azione viene calcolata sul rapporto tra la CI50 (concentrazione inibente il 50% dell'attività enzimatica) della COX-2 e quella della COX-1. Un valore del rapporto al di sotto dell'unità indica un'inibizione selettiva sulla COX-1, valori >1 un effetto inibitorio maggiore nei confronti di COX-1. Ad esempio il diclofenac ed il naproxene inibiscono contemporaneamente COX-1 e COX-2, l'ibuprofene esercita una maggiore attività inibitoria su COX-1 con un rapporto uguale a 15 ed invece i rapporti di piroxicam ed indometacina sono tra 30 e 60, espressione di un'attività inibitoria molto più evidente su COX-1 rispetto a COX-2. A questo gruppo appartengono molecole quali SC58125 (Searle), L-745,337 (Merck), il meloxicam (Boehringer Ingelheim), CGP 28238 (Flosulide, Novartis), NS-398 (Taisho Pharmac Co) e DuP 697 (Dupont Co).
Giustamente l'attenzione dei ricercatori si è rivolta all'applicazione clinica di molecole che potessero selettivamente inibire le COX-2. Infatti la messa a punto tali farmaci può rappresentare un importante passo avanti nella ricerca di un FANS sicuro. Inoltre, dato il rilevante interesse commerciale per i FANS, è ipotizzabile che questo nuova classe assorbirà, in futuro, una sostanziosa fetta del mercato.

EFFETTI TERAPEUTICI

I FANS presentano 3 caratteristiche comuni determinanti e che fanno in modo che esse esplichino una evidente azione antinfiammatoria:

1. una marcata polarità idrofila/lipofila,
2. un comparabile grado di acidità
3. un elevato legame con le siero albumine.

L'aspirina e il salicilato di sodio sono stati i primi FANS ad essere introdotti nella pratica clinica ai primi del '900. Infatti l'aspirina è considerata il prototipo dei FANS nonostante l'introduzione di nuovi congeneri. E' tuttora il farmaco analgesico-antipiretico-antinfiammatorio più usato e rappresenta il termine di paragone per la valutazione e il confronto con altri analgesici periferici. I FANS più utilizzati, oltre l'aspirina, sono gli acidi arilpropionici.
Allo stato attuale i FANS sono farmaci di prima scelta per il controllo del dolore acuto moderato. Sono raccomandati come "primo gradino" nella scala analgesica sviluppata dalla World Health Organization per il trattamento del dolore oncologico. Sebbene tutti FANS abbiano proprietà analgesiche, essi differiscono nel meccanismo di azione, nel tempo di dimezzamento, nella durata di azione, e nella tossicità, tutti fattori questi che ci aiutano nella selezione del farmaco migliore per le esigenze individuali del paziente. Va sottolineato che il massimo effetto analgesico dei FANS si ottiene nei casi in cui il dolore è associato alla flogosi. In tali situazioni l'analgesia ottenuta è sovrapponibile a quella da oppioidi.
La loro principale applicazione clinica, come agenti antinfiammatori ed antidolorifici, è nelle malattie muscolo-scheletriche, come artrite reumatoide, osteoartrosi e spondilite anchilosante, nelle cefalee, nel dolore da trauma ed in quello postoperatorio. Trovano anche largo impiego come antipiretici riducendo la temperatura corporea negli stati febbrili; tuttavia le dosi terapeutiche che producono questo effetto aumentano anche il consumo di ossigeno e dei metabolismo basale.
Di recente introduzione nella pratica clinica è il concetto di "preemptive analgesia". E' stato suggerito che la somministrazione preoperatoria di FANS, inibendo la produzione di PG, possa ridurre l'iperalgesia primaria e secondaria e quindi il dolore postoperatorio. Addirittura alcuni suggeriscono che la "preemptive analgesia" dovrebbe essere l'obiettivo per tutti i pazienti candidati alla chirurgia. La validità di questa metodica come intervento analgesico routinario deve essere stimata in seguito a più ampi trials.

EFFETTI COLLATERALI GENERALI DEI FANS

L'effetto collaterale principale dei FANS è la gastrolesività che comprende sintomi come la dispepsia, pirosi, disturbi addominali e lesioni della mucosa (erosioni ed ulcere) che a volte possono essere associate a gravi complicanze come emorragia e perforazione gastrica.
Il principale è il sanguinamento gastrico dopo trattamento cronico.
Ad esempio l'ibuprofene a dosaggio di 1200 mg/die ha una gastrolesività che è circa il doppio di quella dei placebo, la metà di quella del diclofenac, un quarto di quella dei naprossene, un settimo di quella del piroxicam. L'incidenza aumenta, ma non di molto, a dosaggi superiori ai 1800 mg/die.
Molti studi epidemiologici mostrano differenze fra i singoli farmaci relativamente al rischio di sanguinamento gastrointestinale (GI) e di ulcera perforata.
In teoria l'ibuprofene, a basso dosaggio, dovrebbe essere il FANS di scelta nei pazienti a rischio.
Il tempo di sanguinamento viene allungato (per coinvolgimento del meccanismo di aggregazione piastrinica), anche se i valori della coagulazione si mantengono nei limiti normali. Esso risulta elevato anche per giorni dopo trattamento con acido acetilsalicilico e di ore dopo altri FANS.
Un problema importante è quello relativo alla complicanza renale. Una insufficienza renale acuta può precipitare nei pazienti con cardiopatia oppure quando è presente una nefropatia; a rischio anche i pazienti che assumono diuretici dell'ansa o che siano ipovolemici con massa ematica inferiore dei 10%.
Anche la questione delle reazioni allergiche è importante. Una causa potrebbe essere individuata nell'elevato legame albuminico che favorirebbe la sensibilizzazione. Altra ragione è connessa all'inibizione delle ciclo-ossigenasi ed alla maggiore formazione di Slow Reacting Substances of Anaphylaxis (SRS-A) che può scatenare una bronco-costrizione. Tale evento può essere innescato da tutti gli acidi che inibiscono le COX.

ANALGESICI PERIFERICI NON ACIDI
E' un gruppo di farmaci con proprietà fisico-chimiche e farmacologiche non omogenee come quella dei FANS acidi.
Appartengono a questa categoria:

1. PARACETAMOLO
2. PROPACETAMOLO
3. METAMIZOLO
4. KETOROLAC

I derivati anilici hanno attività antipiretiche ed analgesiche che non differiscono significativamente da quelli dell'aspirina ma non hanno attività antiflogistiche. E' ipotizzabile che la loro azione sia da riferirsi all'azione inibitoria della sintesi delle PG nel SNC. La sua azione analgesica pare sia riconducibile alla sua azione inibitoria delle prostaglandine a livello dei SNC. La molecola principale di questo gruppo è il paracetamolo. La mancanza di attività antinflogistica può essere ricondotta al fatto che il paracetamolo è un inibitore debole delle ciclo-ossigenasi. Inoltre sembra che possa inibire l'enzima solo in assenza di perossido; ciò può spiegare la sua scarsa attività antinfiammatoria, poiché nelle sedi d'infiammazione si reperiscono elevate concentrazioni di perossidi prodotte dai leucociti.
Il paracetamolo è il farmaco di questa classe che viene considerato di prima scelta nei pazienti con dolore ma che non necessitano di effetto antinfiammatorio.
Tra i farmaci a struttura fenolica il più importante è il dipirone, noto anche come metamizolo o noramidopirina metansulfonato sodico. Esso, come gli altri pirazolonici, è impiegato con successo nelle algie di varia natura.
I pirazolonici, oltre la potente analgesia ed antipiressia, procurano, specie nei trattamenti cronici, apprezzabili effetti tossici come anemia emolitica, agranulocitosi ed altre discrasie ematiche.
Un agente non acido impiegato con successo come potente e versatile analgesico è il ketorolac trometamina. Particolare attenzione va posta nei pazienti nefropatici durante trattamenti prolungati.

Fans tradizionali ed inibitori delle COX-2

Nel 1971 JR. Vane dimostrò per la prima volta che l'effetto antinfiammatorio e analgesico dell'acido acetilsalicilico e dei FANS è legato all'inibizione di un enzima, la cicloossigenasi (COX), fondamentale per la produzione delle prostaglandine. Vent'anni dopo, è stata dimostrata l'esistenza di due isoforme di questo enzima: la forma costitutiva COX-1 e quella inducibile COX-2. La COX 1 é normalmente presente nei tessuti, dove stimola la sintesi delle prostaglandine che regolano le normali attività cellulari, contribuendo a processi fisiologici quali la citoprotezione gastroenterica, il flusso renale e l'aggregazione piastrinica. La COX 2, quasi assente in condizioni fisiologiche, viene espressa in corso di infiammazione sotto lo stimolo di fattori mitogeni e citochine. 
I FANS danneggiano la mucosa gastroduodenale principalmente attraverso due meccanismi: un'alterazione della barriera mucosa gastrica ed un'inibizione dei meccanismi che la proteggono, che si esplica attraverso l'inibizione dell'attività ciclo-ossigenasica (COX) nel tratto gastrointestinale. Poiché le prostaglandine sono importanti mediatori della risposta infiammatoria appare evidente come i FANS danneggino la mucosa gastroduodenale con un meccanismo identico a quello con cui esercitano la loro azione antinfiammatoria. L'individuazione di due differenti isoenzimi della COX  ha suggerito che inibitori selettivi della COX-2 potrebbero bloccare la sintesi delle PG nei siti d'infiammazione senza interferire con la produzione di PG nella mucosa gastroduodenale e quindi essere privi di tossicità in questa sede.
Alla luce delle nuove acquisizioni sugli analgesici si possono prendere in considerazione classificazioni, dove, oltre all'informazione "topografica" dell'effetto (centrale o periferico), si reperiscano informazioni sulla tipologia chimica (acido o non acido), sulla potenza (forte o debole), sul meccanismo di azione (agonista o antagonista), o sulla selettività (m1/selettivo o non m1/ selettivo, COX2/selettivo o COX2/non selettivo).
Infatti questa classe può essere suddivisa anche in sottogruppi:

FANS ACIDI - ASPIRINOSIMILI

1. ACIDO ACETILSALICILICO
2. DIFLUNISAL

FANS ACIDI - NON ASPIRINOSIMILI - NON COX2 SELETTIVI

1. IBUPROFENE
2. INDOMETACINA
3. PIROXICAM
4. NAPROSSENE
5. KETOPROFENE
6. DICLOFENAC

FANS ACIDI - NON ASPIRINOSIMILI - COX2 PREFERENZIALI

1. MELOXICAM
2. LORNOXICAM
3. ACECLOFENAC
4. NIMESULIDE
5. CELECOXIB

Il recente chiarimento delle differenze biochimiche e dei conseguenti ruoli fisiologici delle due unità isoenzimatiche delle ciclossigenasi ha orientato la ricerca verso la sintesi di composti che presentassero una maggiore attività inibitoria enzimatica nei confronti della ciclossigenasi II.
I dati di ricerca disponibili dimostrano che gli effetti terapeutici dei FANS sono in gran parte dovuti all'inibizione della Cox 2, mentre gli effetti avversi (in particolare gastro e nefrotossicità) sono legati all'inibizione della Cox 1.
La selettività per la Cox 2 è dunque diventata "sinonimo" di buona tollerabilità gastrica. Ma in realtà la selettività di questi farmaci è spesso solo parziale ed i dati clinici non ne documentano sempre una maggior sicurezza rispetto ai vecchi FANS.
Per marcarne la novità rispetto ai già disponibili inibitori cosiddetti selettivi, l'industria ha deciso di indicarli come inibitori specifici della  COX 2, ma questi nuovi farmaci sono in grado di inibire la COX 1, ma solo a dosaggi plasmatici nettamente più elevati di quelli necessari a ottenere in vivo gli effetti terapeutici desiderati. E' quindi meglio definirli COX2 preferenziali.
E' sulle differenze tra modelli in vitro e modelli in vivo che si caratterizzano le molecole selettive e quelle specifiche della COX 2. Queste ultime, infatti, a differenza delle prime, sono in grado di ottenere il loro effetto antinfiammatorio senza inibire l'aggregazione piastrinica e con una gastrolesività sovrapponibile a quella del placebo sia in modelli animali, sia nella sperimentazione sull'uomo. Alcuni  sono in fase di registrazione e promettono un significativo passo avanti sulla strada della separazione tra gli effetti terapeutici e gli effetti avversi dei FANS.
Il Celecoxib è una molecola Cox2 preferenziale che potrebbe modificare soprattutto il trattamento dell'artrite reumatoide. I risultati degli studi clinici sono convincenti. Si attendono anche i dati di farmacoeconomia per poterlo confrontare con le associazioni di FANS + misoprostolo. I risultati fin qui prodotti sono positivi. Alcuni studi paragonano celecoxib (100 e 200 mg due volte al giorno) con il placebo e con un FANS di riferimento (naprossene 500 mg o diclofenac 75 mg due volte al giorno) in pazienti con artrite reumatoide o con artrosi del ginocchio in fase acuta, dimostrando addirittura per celecoxib un'efficacia pari a quella dei FANS di riferimento e una tossicità simile a quella del placebo. Non sono state segnalate particolari reazioni avverse, ma è noto che per dimostrare questo genere di effetti collaterali è necessario disporre di migliaia di casi clinici trattati.

I farmaci inibitori delle COX-2 in sintesi mostrano:

1. avere efficacia sovrapponibile a quella degli altri FANS,
2. apparente minor incidenza di effetti collaterali,
3. essere potenzialmente meno tossici dell'ibuprofene,
4. indicazioni terapeutiche ancora non sono compiutamente definite,
5. costo è più elevato dei FANS

La possibilità che queste molecole possano sostituire, completamente e in tutte le classiche indicazioni, i FANS tradizionali, nei trattamenti di medio e lungo termine, dipende infatti da alcuni fattori:

• conferma dei dati di efficacia e di sicurezza,
• assenza di effetti collaterali rari ma gravi, specie a carico di rene, fegato, sistema nervoso centrale e cute,
• verifica dell'attività analgesica rispetto, ad esempio, ai potenti diclofenac e ketorolac,
• rapporto costo/beneficio e costo/utilità che dovrebbe essere favorevole, dal punto di vista farmacoeconomico.

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