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CEFALEA - Terapia dell'emicrania

A cura del Prof. F. Antonaci
Centro Interuniversitario Cefalee e Disordini Adattativi (UCADH) Pavia
Primario Centro Medicina delle Cefalee, U.O. Neurologia Policlinico di Monza
fabio.antonaci@unipv.it
http://medicinadellecefalee.homestead.com

Nel 1993 la Società Italiana per lo Studio delle Cefalee (SISC) ha pubblicato (prima esperienza italiana)  le "Linee Guida e Raccomandazioni per il Trattamento dell'Emicrania", frutto di un'ampia revisione della letteratura esistente sull'argomento sottoposta al giudizio o consenso interno di un gruppo di esperti. Questo documento é stato promulgato allo scopo di far conoscere e validare anche in Italia le piùrecenti indicazioni della ricerca internazionale sul trattamento e la prevenzione dell'emicrania, tendendo conto dell'esperienza medica italiana, delle abitudini di vita del nostro paese e dei farmaci disponibili sul mercato.

Secondo le indicazioni delle Linee Guida l'approccio terapeutico al malato emicranico viene  suddiviso in tre momenti: 1) identificazione dei fattori scatenanti e/o favorenti gli attacchi; 2) assunzione di misure precauzionali;  3) identificazione di un'idonea terapia sintomatica e/o di profilassi. Premessa indispensabile per tutti e tre i momenti é il monitoraggio da parte del paziente della propria sintomatologia per alcuni mesi mediante apposite carte diario su cui andranno indicati frequenza, intensità, durata delle crisi, intensità dei sintomi di accompagnamento, consumo di  analgesici o altri farmaci, intervento di fattori/situazioni scatenanti o favorenti.

E' opinione comune che gli attacchi emicranici sono spesso innescati da fattori o situazioni ricorrenti. Il primo passo verso una corretto approccio terapeutico all'emicrania consiste nell'indirizzare il soggetto verso più adeguate norme igieniche di vita e nell'istruirlo in merito ai comportamenti di evitamento da adottare.

Terapia sintomatica

I farmaci vanno prescritti in dose adeguata, preferendo quelli contenenti un solo principio attivo. é opportuno istruire il paziente ad assumerli il più precocemente possibile, dando la precedenza alla via di assunzione rettale o parenterale in presenza di nausea o vomito precoci e/o severi. E' importante adottare, quando possible, misure supplementari come il riposo a letto in ambiente buio e silenzioso, almeno nelle fasi immediatamente successive all'assunzione del farmaco.  La tab. 3 riporta i farmaci utilizzabili per l'estinzione della crisi emicranica, con l'indicazione delle preparazioni  disponibili in Italia, del dosaggio terapeutico e della dose massima nelle 24 ore.  Cinque sono i gruppi di sostanze più comunemente usate: gli agonisti dei recettori serotoninergici 5-HT1, i derivati dell'ergot, gli analgesici, e gli antiemetici.

Per la scelta del farmaco sintomatico, gli attacchi emicranici vengono suddivisi sulla base dell'intensità del dolore e dei sintomi associati in:

• forti (o totalmente disabilitanti) quando costringono a letto, impedendo qualsiasi attività;

• moderati (o parzialmente disabilitanti) quando limitano le normali attività, ma non costringono a letto;

• lievi (non disabilitanti) quando la cefalea é presente, ma non limita in alcun modo le normali attività.

Agonisti dei recettori 5-HT1

Capostipite di questo gruppo di farmaci é il sumatriptan, raccomandato dalle linee-guida per il trattamento degli attacchi emicranici di elevata o moderata intensità. Va utilizzato per gli attacchi di lieve entità solo nel caso in cui gli altri farmaci sintomatici siano risultati inefficaci o  controindicati. Si tratta di un agonista selettivo dei  recettori 5-HT1 in grado di indurre vasocostrizione dei grossi vasi cerebrali. Rappresenta probabilmente uno fra i farmaci più efficaci nel trattamento sintomatico dell'emicrania, ma il suo uso é limitato dall'incidenza relativamente elevata di  effetti collaterali (per lo più innocui, ma fastidiosi), nonché dalla significativa occorrenza di recidive dell'attacco emicranico nell'arco delle 24 ore successive alla assunzione. Per tale ragione, numerosi altri farmaci della stessa classe, ma dotati di maggiore selettività (rizatriptan, zolmitriptan) sono disponibili in commercio, mentre altri (naratriptan, eletriptan), sono in fase avanzata di sperimentazione.

Derivati dell'ergot

La diidroergotamina e l'ergotamina sono efficaci nel trattamento sintomatico dell'emicrania in virtù della  marcata attività vasocostrittrice sui vasi centrali e periferici e della depressione dell'eccitabilità dei neuroni serotoninergici centrali. Trovano indicazione nel trattamento delle crisi di intensità moderata o severa nei soggetti con bassa frequenza di crisi (per il possibile rischio di fenomeni di abuso/dipendenza in soggetti con frequenza medio-alta) e nelle crisi resistenti al sumatriptan o agli analgesici.

 Possono essere utilizzati nel trattamento di crisi lievi solo in caso di insuccesso degli analgesici. Non vanno mai associati al sumatriptan (é necessario un intervallo di almeno 24 ore fra l'assunzione di ergot-derivati e sumatriptan). La diidroergotamina é da preferire all'ergotamina per la minore incidenza di effetti collaterali. Le riserve sull'uso specie di quest'ultima sostanza come sintomatico della crisi emicranica derivano dalla sua scarsa tollerabilità e potenziale tossicità. Gli effetti collaterali di più comune riscontro sono: nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, vertigini, crampi muscolari e parestesie distali, e più raramente sincopi, dispnea, disturbi stenocardici, crisi ipertensive, claudicatio agli arti inferiori. é da qualche mese disponibile per il trattamento sintomatico delle crisi una preparazione spray di diidroergotamina mesilato, che rappresenta il primo farmaco antiemicranico per uso endonasale in commercio rispetto all'ergotamina, il farmaco sembra dare effetti indesiderati di minor frequenza ed intensità, e per lo più limitati alla sede di applicazione (rinite).

Analgesici

Numerose sono le sostanze dotate di attività sia anti-infiammatoria che analgesica proposte nel trattamento sintomatico dell'emicrania. Il loro comune meccanismo d'azione sembra principalmente legato all'inibizione della sintesi delle prostaglandine, secondaria al blocco della ciclossigenasi. Trovano indicazione nel trattamento delle crisi di intensità lieve o moderata, quando la loro efficacia comporti anche l'eliminazione della disabilità, oppure nel trattamento delle crisi di forte intensità in presenza di controindicazioni per il sumatriptan o per i derivati dell'ergot. Potenzialmente meno efficaci degli agonisti serotoninergici se utilizzati da soli, gli analgesici mostrano efficacia confrontabile quando usati in combinazione con antiemetici. Esistono, poi, in commercio varie formulazioni in cui l'analgesico é associato a caffeina per migliorarne  assorbimento ed efficacia.

Antiemetici

La metoclopramide ed il domperidone trovano indicazione da soli nelle crisi emicraniche con dolore lieve, ma associato a nausea e/o vomito.

Trattamento profilattico dell’emicrania

Il trattamento preventivo dell'emicrania riveste un notevole interesse in termini di aspettative per il medico e il paziente.  Il farmaco ideale dovrebbe essere quello che elimina gli attacchi di emicrania risolvendo pertanto i sintomi del paziente. I farmaci attualmente disponibili, fatte sporadiche eccezioni, non  sono efficaci più del 50% nel ridurre la frequenza degli attacchi e pertanto i  pazienti hanno la necessità di assumere anche i farmaci per l'attacco emicranico.

In base alle attuali linee-guida, le indicazioni al trattamento preventivo sono le seguenti: 1) due o più attacchi emicranici al mese, disabilitanti, che durano 3 o più giorni; 2) controindicazione o inefficacia del trattamento sintomatico, 3) uso di farmaci sintomatici superiore a 2 volte alla settimana;  oppure: 4) in casi particolari: emicrania emiplegica, attacchi di cefalea dove sia presumibile l'occorrenza di un deficit neurologico permanente. Queste norme diventano più rigide durante la gravidanza nel caso la cefalea diventi più intensa, e si accompagni a nausea e vomito.

E' consigliabile che un  trattamento di profilassi a lungo termine venga preceduto da un periodo di  osservazione di tre mesi con solo trattamento sintomatico. I trattamenti preventivi vanno iniziati a basse dosi ed aumentati progressivamente finché non si raggiunga l'efficacia terapeutica, oppure fino alla dose massima per quel determinato farmaco. Va tenuto presente che spesso i pazienti emicranici necessitano di un dosaggio dei farmaci preventivi più basso rispetto a quanto avviene per altre indicazioni dello stesso farmaco (es. amitriptilina).  é inoltre importante ricordare che, talvolta, in alcuni pazienti è necessario un aumento dei dosaggi fino alle massime dosi tollerate prima che il farmaco venga considerato inefficace.

Al fine di ottenere dalla terapia preventiva il massimo beneficio possibile è necessario che il paziente non faccia abuso di analgesici o di ergotaminici. Va inoltre tenuto in considerazione che gli estroprogestinici, la terapia sostitutiva ormonale o farmaci vasodilatatori come la nifedipina o la nitroglicerina possono interferire con la terapia preventiva. 

L'emicrania può comunque, indipendentemente dal tipo di trattamento effettuato, attraversare periodi in cui si assiste ad un miglioramento spontaneo delle crisi; è pertanto consigliabile, nelle fasi in cui il trattamento produce un buon controllo degli episodi emicranici, tentare delle "vacanze terapeutiche" attraverso un programma di progressiva riduzione posologica. Inoltre, nei trattamenti prolungati e ripetuti con lo stesso farmaco, si può avere una riduzione o perdita di efficacia che richiede il passaggio ad un’altra classe farmacologica. Per una corretta valutazione della risposta alla terapia profilattica si raccomanda di monitorizzare per almeno tre mesi su apposite carte diario le principali caratteristiche (frequenza, intensità, durata, aura, sintomi di accompagnamento) delle crisi superstiti e il  consumo di analgesici; molto utile è anche la semplice registrazione del numero dei giorni di cefalea.

Nelle pazienti in cui vi è un elevato rischio di gravidanza occorre consigliare l'attuazione di mezzi contraccettivi prima di iniziare il trattamento. Nel caso in cui si tratti di pazienti gravide o che comunque abbiano in programma una gravidanza, che necessitano di un trattamento preventivo è doveroso informare le pazienti sui rischi potenzialie scegliere fra i  farmaci con  i minori rischi per il feto.

Scopo fondamentale del trattamento è quello di prevenire o rimuovere la cefalea ed i sintomi associati all'emicrania e restituire al paziente la capacità di "funzionare" normalmente.  é consigliabile trattare il paziente per almeno tre mesi anche se è utile, ove possibile, rivedere il paziente che arriva per la prima volta all’attenzione del medico già dopo i primi due mesi di trattamento.  La terapia  va sospesa quando le crisi sono scomparse o ridotte a 1-2 per mese da almeno due mesi. Non sono disponibili dati sull’efficacia della terapia di profilassi a lungo termine.

Qualora,  dopo aver utilizzato vari farmaci in monoterapia (a dosi adeguate e per un periodo di tempo di almeno tre mesi), non si siano ottenuti risultati significativi (numero delle crisi ridotto di almeno il 50%) oppure, ab initio, in presenza di patologie concomitanti (depressione, ipertensione, ecc.), è utile associare due trattamenti (vedi tab. 5). Il razionale per queste associazioni è, comunque, attualmente basato sulla sola esperienza clinica.

L'efficacia dei beta-bloccanti è stata riscontrata incidentalmente nei pazienti che venivano trattati perl'ipertensione e che avevano contemporaneamente l'emicrania. é stato dimostrato che il propranololo e il metoprololo sono efficaci nella prevenzione dell'emicrania. I beta-bloccanti selettivi come il nadololo, il timololo, l'atenololo sono anch'essi efficaci nella  profilassi emicranica, mentre non sono risultati efficaci  l'acebutololo, l'alprenololo, l'oxiprenololo e il pindololo. I beta bloccanti sono farmaci di prima scelta in presenza di ipertensione e /o tachicardia; sono da evitare in caso di depressione (anche solo anmnestica), asma, bradicardia, nei soggetti anziani e nei diabetici. Non sono indicati nei casi di emicrania con aura e se vi è uso cronico di ergot-derivati. Non vi sono controindicazioni all'associazione con flunarizina e cinnarizina. é consigliabile utilizzare dosi crescenti  prima di raggiungere la dose di mantenimento, per ridurre gli effetti indesiderati e migliorare la tolleranza; anche la sospensione va attuata gradualmente, per evitare fenomeni di rimbalzo.

Calcio-antagonisti. La flunarizina è stata introdotta nella profilassi emicranica come calcio-antagonista sulla base di una azione protettiva nei confronti dell'ipossia cerebrale. Se però si valutano quelli che sono gli effetti collaterali del farmaco, appare evidente che questo possiede effetti antidopaminergici (rallentamento motorio), antiserotoninergici (sedazione, incremento ponderale) e antiadrenergici (depressione). Sono generalmente necessarie 4-5 settimane per il raggiungimento di livelli plasmatici stabili. I possibili effetti collaterali della flunarizina sono: sedazione, incremento ponderale, depressione, tremore, parkinsonismo. Il farmaco è controindicato in gravidanza, durante l'allattamento e in caso di tremore, obesità e depressione.

I calcio-antagonisti "puri" impiegati nella profilassi emicranica si sono rivelati parzialmente efficaci,  come ad esempio il verapamil che trova indicazione in presenza di depressione, ipertensione, tachicardia. é da evitare l'associazione con betabloccanti. La nifedipina e la nimodipina sono risultati totalmente inefficaci. Anche la cinnarizina è risultata utile nella profilassi dell'emicrania.

Con riferimento agli ergot-derivati, la diidroergotamina viene ancora utilizzata come farmaco preventivo in alcuni paesi europei, ma esistono pochi studi controllati che ne dimostrino l'efficacia. Fra gli effetti collaterali  si segnalano, nausea, cefalea e sensazione di instabilità. Il farmaco è controindicato in caso di gravidanza, allattamento, cardiopatia ischemica, claudicatio intermittens e sindrome di Raynaud. L'uso protratto della diidroergotamina può portare ad un quadro di cefalea cronica quotidiana. Poiché l'emivita del farmaco è breve, è consigliabile l'uso di preparati a cessione programmata che mantengono livelli più costanti nel sangue

I farmaci antagonisti dei recettori serotoninergici 5-HT2  utilizzati nella profilassi dell'emicrania sono il pizotifene e la metisergide. é da evitare negli obesi. Entrambi i farmaci sono efficaci ma frequentemente danno luogo ad effetti collaterali. La metisergide non va somministrata per più di sei mesi in quanto può dar luogo a fibrosi retroperitoneale. Il farmaco è pertanto da prendersi in considerazione nei casi resistenti agli altri trattamenti.

L'efficacia dell'aspirina e dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) è ampiamente riconosciuta  nell'attacco emicranico, vi sono evidenze in letteratura che dimostrano una riduzione del 20% degli attacchi emicranici in chi fa uso di aspirina.

Il naprossene sodico è stato oggetto di studio in numerosi studi sulla profilassi emicranica. Il farmaco si è dimostrato di efficacia pari al pizotifene in particolare nella profilassi dell'emicrania mestruale.

L'amitriptilina si è dimostrata efficace nell'emicrania, in particolare se vi è associata una cefalea di tipo tensivo, depressione (in questo caso potrebbero essere indicati dosaggi più elevati), ansia e/o insonnia. Il farmaco può essere associato ai beta-bloccanti. Gli effetti collaterali più frequentemente incontrati sono: secchezza delle fauci, ipotensione arteriosa, ritenzione urinaria, sedazione e acatisia. Il farmaco è controindicato nel blocco atrioventricolare e nel glaucoma.

Nei casi con emicrania associata a depressione potrebbero trovare impiego nella prevenzione gli inibitori del reuptake della serotonina (fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram).

Studi recenti, infine, hanno indicato che il valproato di sodio possa avere un effetto nella profilassi emicranica. Il farmaco trova indicazione se l'emicrania si associa ad ansia, epilessia e disturbi dell'umore.

Trattamenti non farmacologici

Il biofeedback è una metodica che è stata perfezionata nel corso degli ultimi 20 anni e che si è dimostrata utile nel trattamento di alcune forme di cefalea come l'emicrania.

Questa tecnica combina la moderna tecnologia con antiche pratiche orientali e con acquisizioni della psicologia. In questa metodica si fa uso di dispositivi piuttosto complessi per monitorare accuratamente varie funzioni dell'organismo, come la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa, la temperatura, la tensione muscolare e l'attività elettrica cerebrale, funzioni di cui il soggetto non è normalmente cosciente.  Fornendo all'individuo informazioni sul livello di queste attività, il biofeedback consente di imparare a controllare una funzione dell'organismo in precedenza controllata in modo involontario, o alterata.

La tecnica si basa su un sistema di informazione a feedback, nel quale il soggetto ascolta un suono di frequenza proporzionale al livello di contrazione muscolare del distretto interessato, rilevato con elettromiografia (EMG). 

Con questa tecnica di biofeedback associata a metodi di rilassamento, i pazienti con emicrania non solo imparano a ridurre l'attività elettromiografica del muscolo frontale o dei muscoli trapezi, ma mostrano anche una sensibile riduzione della frequenza della cefalea.

 L'utilizzo di una combinazione di biofeedback e training autogeno é risultato efficace nella profilassi dei pazienti emicranici, in quanto capace di ridurre la frequenza di attacchi attraverso il controllo dei disturbi d'ansia che, come è noto, sono fattori scatenanti/aggravanti l'attacco emicranico.

Poiché il 50% dei pazienti con problemi di cefalee soffre anche di algie cervicali di varia eziologia, trova spesso utilità l'impiego della TENS ( stimolazione elettrica nervosa transcutanea) che viene applicata mediante un apparecchio non più grande di un pacchetto di sigarette.

L'uso della fototerapia, ovvero l'esposizione del paziente a brevi sedute di "bagni di luce", potrebbe essere indicato in quelle forme di emicrania con associata sintomatologia depressiva, disturbi del ritmo sonno-veglia e disturbi perimestruali.

Queste metodiche, così come i trattamenti farmacologici di profilassi,  possono indurre un miglioramento dell'emicrania ed allontanare il paziente da quei farmaci preventivi o  sintomatici che possono causare effetti collaterali e tendenza all'abuso. Rimangono tuttavia da considerare con attenzione alcuni possibili errori nella conduzione del trattamento preventivo dell'emicrania)

Possibili errori nella terapia di profilassi emicranica

Diagnosi errata In alcuni pazienti la diagnosi può non essere corretta. La cefalea di tipo tensivo non risponde ai beta bloccanti o alla flunarizina. La profilassi emicranica non è efficace nella cefalea da abuso di analgesici.

Farmaci dall'efficacia non provata.  Alcuni pazienti vengono trattati con farmaci inefficaci come ad es. clonidina, barbiturici o antiepilettici.

Uso errato Errori nella selezione del farmaco di prima scelta. Occorre iniziare il trattamento con i betabloccanti o la flunarizina e non, ad esempio, con la metisergide.

Dose eccessiva. Molti pazienti sospendono la terapia a  causa degli effetti collaterali che si manifestano all'inizio della terapia. La profilassi va iniziata con dosi molto basse. Alcuni pazienti possono avere effetti collaterali più marcati di altri che usano lo stesso farmaco con indicazioni differenti.

Impostazione inadeguata del trattamento Talvolta il trattamento viene sospeso dal medico o dal paziente dopo solo 2-4 settimane. Il tempo minimo affinché la profilassi emicranica diventi efficace è 3 mesi.

Uso continuato. In caso di efficacia i pazienti, talvolta, continuano il trattamento per anni. La profilassi emicranica deve essere interrotta dopo 9-12 mesi;  il paziente va poi rivalutato.

Aspettative Il paziente si aspetta una "guarigione" dalla profilassi emicranica. La profilassi in realtà riduce soltanto la frequenza e l'intensità degli attacchi.

Intolleranza I pazienti devono essere informati sui possibili effetti collaterali. Talvolta, tuttavia, gli effetti collaterali possono essere utilizzati per trattare una patologia concomitante: i beta-bloccanti,  ad esempio, sono indicati se vi è ipertensione o ansia; la flunarizina se i pazienti sono anoressici o insonni; l'aspirina se il paziente presenta fattori di rischio tromboembolico.

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