home > analgesia > il dolore acuto

IL DOLORE ACUTO

G Varrassi, F Marinangeli, C Cocco

Università degli Studi di L'Aquila, Servizio di Anestesia e Rianimazione
67100 L'Aquila

Il dolore acuto è stato definito come un dolore ad inizio recente e probabile durata limitata. Esso generalmente ha una correlazione causale e temporale identificabile con un danno tissutale o con una malattia. Ciò lo distingue dal dolore cronico che viene definito come un dolore persistente per lunghi periodi di tempo. Il dolore cronico, infatti, generalmente persiste al di la del tempo di guarigione del danno e frequentemente può non avere una causa chiaramente identificabile.

 FISIOPATOLOGIA DEL DOLORE

Esso inizia con una offesa alle strutture intertegumentali di qualche sistema o organo.
Il danno tissutale provoca la liberazione di sostanze come gli ioni potassio, bradichinina (BK ) e serotonina (5-HT). La BK provoca l'attivazione dei recettori (meccanici-termici) delle fibre C. La 5-HT è responsabile delle reazioni di vasodilatazione ed edema, della risposta tripla descritta da Lewis (2). La BK attiva la cascata delle fosfolipasi A2-cicloossigenasi che sintetizza numerosi eicosanoidi (prostaglandine, prostacicline, leucotrieni) (3).

Quindi la BK e gli ioni potassio sono responsabili dell'attivazione recettoriale mentre le prostaglandine prolungano la sensibilizazione e causano l'abbassamento della soglia del dolore. Questi processi di reclutamento e di sensibilizazione sia dei nocicettori che delle afferenze primarie va sotto il nome di iperalgesia. Essa è definita come un'alterazione della sensibilità a causa della quale l'intensità della sensazione dolorosa, indotta da uno stimolo, è enormemente accentuata (4,5).

L'iperalgesia primaria è provocata dalla liberazione di peptidi algogeni vasoattivi dalle cellule dannegiate ed è una risposta che si manifesta in pochi minuti. L'iperalgesia secondaria è una risposta ritardata la cui origine è complessa ed ancora non perfettamente chiarita, che coinvolge sia la sensibilizzazione periferica che le modificazioni nel SNC.

Hardy e coll. (5) furono i primi ad ipotizzare che l'iperalgesia secondaria riflettesse modificazioni avvenute a livello del midollo. Essi hanno ipotizzato che la trasmissione dell'informazione nocicettiva, dall'area lesa alle corna posteriori, porti ad una "sensibilizzazione" anche dei neuroni che ricevono afferenze dalle zone non direttamente coinvolte dalla lesione. Tale sensibilizzazione potrebbe essere mediata da una riduzione dell'inibizione tonica e dalla creazione di nuovi contatti sinaptici (3).

Le terminazioni nervose delle afferenze primarie formano sinapsi secondo un preciso modello anatomico all'interno delle corna posteriori, mantenendo una localizzazione spaziale degli stimoli applicati perifericamente. I neuroni nocicettivi di secondo ordine, con il corpo cellulare nelle corna dorsali e con le loro terminazioni assonali nel talamo, sono distinti in due tipi: quelli che rispondono a deboli stimolazioni e che incrementano la risposta quando lo stimolo diviene più intenso (nocivo) e quelli che rispondono a stimoli esclusivamente nocivi. Questi neuroni sono rispettivamente definiti WDR (Wide Dynamic Range) e NS (Nociceptive-specific) (6). Le sinapsi dei nocicettori di secondo ordine e dei neuroni WDR hanno una organizzazione somatotopica, ma recenti acquisizioni mostrano che queste connessioni non sono immodificabili. La risposta dei neuroni WDR subisce un progressivo incremento in seguito a stimoli ripetuti, fenomeno questo definito "wind-up" neuronale. Inoltre, in risposta a stimolazioni nocicettive, ne sono state rivelate modificazioni spontanee (modificazioni plastiche) (7). Queste modificazioni sono rappresentate dalla espansione del campo di ricezione del neurone e dalla insorgenza di sensibilità verso stimoli diversi da quello nocicettivo.

Questo fenomeno, detto di "sensibilizzazione centrale", è quindi caratterizzato da una attivazione facilitata dei nocicettori dei neuroni del tratto spinotalamico da parte di stimoli non dolorosi condotti da fibre a lenta conduzione. Tali fenomeni hanno un'importante rilevanza clinica (7,8). Infatti le manifestazioni cliniche associate alla sensibilizzazione centrale e all'iperalgesia secondaria provocano un aumento dell'intensità del dolore e la comparsa di allodinia e di alterazioni del tono simpatico regionale (7).

La sensibilizzazione centrale può persistere anche per molto tempo dopo il trauma poichè a livello delle corna dorsali si possono verificare modificazioni biochimico-strutturali come l'espressione del proto-oncogene c-fos, il quale sembra essere un marker dei cambiamenti funzionali prolungati quali la sensibilizzazione centrale e il fenomeno del "wind up" (9).

La necessità di trattare un dolore acuto, nasce anche dall'osservazione che esso è accompagnato da modificazioni a carico di organi e apparati, il cui coinvolgimento può essere estremamente dannoso per il paziente. Dopo una lesione tissutale si manifestano profonde alterazioni neuroendocrine dovute alla stimolazione dell'ipotalamo che è direttamente collegato alle vie del dolore .

Tali manifestazioni, definite "reazioni da stress", sono caratterizzate dall'increzione di ormoni catabolici e dall'inibizione di sostanze anabolizzanti come il testosterone e l'insulina (10). Tali alterazioni danno origine alla mobilizzazione dei substrati con la comparsa di iperglicemia e di negativizzazione del bilancio azotato. L'ipermetabolismo associato alla risposta allo stress fornisce all'organismo una maggiore disponibilità energetica immediata ma tali modificazioni , prolungate nel tempo, possono influenzare negativamente l'outcome del paziente con due meccanismi. Il primo, l'eccessiva perdita di proteine, può condurre a una riduzione della massa muscolare con conseguente ritardo del recupero funzionale. Il secondo, l'immunodepressione secondaria alla riduzione della sintesi delle immunoglobuline e dell'attività leucocitaria può portare ad una maggiore sensibilità alle infezioni.

Contemporaneamente alla risposta ipotalamica si manifesta una reazione del sistema nervoso simpatico che ha una azione diretta sul sistema cardiovascolare. Compare un incremento della ritenzione idro-salina, con conseguente incremento del lavoro cardiaco. L'angiotensina II causa una vasocostrizione generalizzata. Le catecolamine provocano un'incremento della frequenza cardiaca, della contrattilità miocardica e delle resistenze vascolari sistemiche. Tutto ciò si traduce in una situazione di ipertensione, tachicardia e disritmia con conseguente ischemia miocardica nei pazienti suscettibili. La ritenzione idrosalina, inoltre, in associazione agli effetti sopra descritti, può precipitare situazioni di labile compenso cardiaco.

Da un punto di vista respiratorio, le modificazioni neuroendocrine provocano un aumento dell'acqua extracellulare a livello polmonare con alterazione del rapporto ventilazione-perfusione. Inoltre, in seguito a procedure chirurgiche sul torace e sull'addome, il dolore induce dei riflessi che comportano un incremento nella tensione muscolare scheletrica con conseguente riduzione della capacità polmonare totale ed ipoventilazione. Tali modificazioni promuovono l'insorgenza di atelettasia, che aggrava situazioni di anormalità nel rapporto ventilazione-perfusione con conseguente ipossiemia.

In caso di procedure chirurgiche maggiori, questi effetti possono comportare una riduzione della CFR del 25-50% rispetto ai valori preoperatori (11,12). L'ipossiemia, se inizialmente determina un aumento della ventilazione minuto con conseguente ipocapnia, successivamente, in seguito al mantenimento di una situazione di iperlavoro respiratorio, in soggetti predisposti può sfociare in un'insufficienza respiratoria con ipercapnia.

Le stesse modificazioni neuroendocrine prima enunciate sono responsabili dell'inibizione riflessa della funzione gastrointestinale con conseguente ileo postoperatorio. Esso comporta nausea, vomito, discomfort per il paziente e può aggravare l'iperventilazione (13)

Di grosso interesse sono le conseguenze che lo stress induce sul sistema immunitario. Può manifestarsi linfopenia, leucocitosi e depressione del sistema reticolo-endoteliale (14,15). Questi effetti determinano un'abbassamento delle resistenze ai patogeni, e ciò può risultare un fattore chiave nello sviluppo delle complicanze infettive perioperatorie. In pazienti neoplastici, la manipolazione chirurgica del tumore può comportare rilascio di cellule neoplastiche, e la situazione di stress può inficiare l'attività citotossica delle cellule T killer (15).

Gli effetti mediati dallo stress sulla coagulazione si possono riassumere in alterazioni della viscosità ematica, della funzionalità piastrinica e della fibrinolisi (16-18). Tutto ciò comporta uno stato di ipercoagulabilità, che in pazienti costretti all'immobilità aumenta notevolmente l'incidenza di eventi tromboembolici.

Alla luce di quanto sopra esposto, il trattamento del dolore acuto, oltre all'aspetto prettamente etico, assume un'importanza fondamentale in quanto in grado di migliorare enormemente l'outcome del paziente, riducendo significativamente mortalità e morbilità.

I farmaci attualmente in uso per il dolore acuto sono rappresentati dai NSAIDs, dagli oppioidi, dagli anestetici locali, dagli a2-agonisti e dai corticosteroidi.

I farmaci antiinfiammatori non steroidei (NSAIDs) sono agenti con azione similare ma con diversa struttura chimica. L'aspirina e il salicilato di sodio sono stati i primi NSAIDs ad essere introdotti nella pratica clinica ai primi del '900. Recentemente si è assistito ad un crescente interesse della ricerca per i NSAIDs con effetto più selettivo sul dolore, e questo ne ha giustificato la notevole diffusione nella pratica clinica.

La scoperta che i NSAIDs inibiscono selettivamente la biosintesi delle prostaglandine ha fatto teorizzare che queste svolgano un ruolo fondamentale nei processi flogistici (19,20). La maggior parte di questi agenti modula la sintesi delle prostaglandine tramite l'inibizione dell'enzima cicloossigenasi, che catalizza una delle prime tappe della conversione dell'acido arachidonico in prostaglandine (21). Attraverso la riduzione della sintesi prostaglandinica, gli inibitori delle cicloossigenasi bloccano la risposta nocicettiva ai mediatori endogeni della flogosi come la bradichinina, l'acetilcolina e la serotonina (22). E' noto che l'enzima ciclo-ossigenasi è codificato da due geni (23). Due forme di enzima (COX-1 e COX-2) sono state caratterizzate. La COX1 è prodotta normalmente in condizioni di quiescenza ed è un costituente delle cellule sane. Questo enzima ha un ruolo importante quando le prostaglandine hanno una funzione protettiva, come nella produzione del muco gastrico o nel mantenimento del flusso ematico renale. La COX-2 è la forma inducibile dell'enzima, ed è il maggiore isoenzima associato con la flogosi. La sua produzione è indotta da agenti infiammatori nelle cellule endoteliali, nei macrofagi e nei fibroblasti sinoviali. La quota di inibizione tra COX1 e COX2 da parte dei NSAIDs determinerà la comparsa di effetti indesiderati. NSAIDs quali l'aspirina e l'indometacina che inibiscono maggiormente la COX1, saranno gravati dai maggiori effetti indesiderati rispetto, ad esempio, all'ibuprofene che agisce prevalentemente sulla COX2. Quindi la ricerca si è orientata verso l'individuazione di inibitori selettivi della COX2.

Recentemente, oltre all'azione periferica dei NSAIDs, ne è stata ipotizzata anche un'azione a livello del SNC. Ciò perchè vi sono evidenze cliniche di NSAIDs per i quali l'azione analgesica non è proporzionata a quella anti-infiammatoria (24). Se è vero, come ipotizzato, che gli effetti antipiretici dei NSAIDs sono imputabili all'inibizione prostaglandinica a livello centrale (25,26), è possibile che la stessa azione centrale possa inibire l'attività neuronale indotta da aminoacidi eccitatori e bradichinina (27).

Allo stato attuale i NSAIDs sono farmaci di prima scelta per il controllo del dolore acuto moderato e sono raccomandati come "first steep" nella scala analgesica sviluppata dalla World Health Organizzation. Sebbene tutti i NSAIDs abbiano proprietà analgesiche, essi, come abbiamo visto, differiscono nel meccanismo di azione, nel tempo di dimezzamento, nella durata di azione, e nella tossicità, tutti fattori questi che ci aiutano nella selezione del farmaco migliore per le esigenze individuali del paziente. Va sottolineato che il massimo effetto analgesico dei NSAIDs si ottiene nei casi in cui il dolore è associato alla flogosi. In questi casi l'analgesia ottenuta è sovrapponibile a quella con oppioidi.

Gli effetti di un'infusione costante di acetilsalicilato di lisina sono stati paragonati a quelli con un'infusione costante di morfina in pazienti sottoposti ad ernioplastica inguinale. Il salicilato ha determinato un'analgesia equivalente a quella con oppioide, con un'incidenza significativamente ridotta di nausea e vomito (28).

Tra i NSAIDs merita una menzione particolare il ketorolac. Studi condotti sugli animali hanno mostrato per questa molecola un maggior effetto analgesico rispetto ad aspirina, fenilbutazone, naproxene e indometacina (29,30). Anche per il ketorolac si pensa che il meccanismo d'azione sia legato all'inibizione delle cicloossigenasi con blocco della produzione di prostaglandine (31). Non ha attività oppioide, infatti non si lega ai recettori m, k, d e quando è utilizzato per lunghi periodi la brusca sospensione non determina sintomi di astinenza (32,33).

In studi clinici il ketorolac im (30 mg) ha manifestato nelle prime ore postoperatorie una maggiore efficacia analgesica rispetto al diclofenac im (75 mg ) (34). In un trial clinico il confronto tra morfina im (12mg) e ketorolac im (30 mg) ha dimostrato che quest'ultimo è più efficace per il controllo del dolore postoperatorio moderato (33). Per il dolore acuto severo il ketorolac a dosaggi pieni (90 mg) ha determinato un'analgesia migliore rispetto alla meperidina (100 mg) (34) e alla morfina (12 mg) (35). Va considerato che il trattamento prolungato con ketorolac a dosaggi elevati aumenta però la possibilità di effetti collaterali gastrointestinali e renali.

Con la somministrazione ev il ketorolac (10 mg) riduce il pain score nella prima ora postoperatoria in misura maggiore rispetto alla morfina (4 mg) (36).

Somministrato tramite PCA (infusione continua 5 mg/h con bolo di 5 mg) in corso di interventi minori, ha determinato un'analgesia comparabile a quella con morfina somministrata con la stessa metodica (1 mg/h in infusione continua con dose bolo 1 mg) (37). Viceversa, per interventi di chirurgia maggiore come toracotomie o laparotomie, il ketorolac è risultato meno efficace rispetto agli oppioidi, soprattutto nelle prime ore postoperatorie (38).

Di recente introduzione nella pratica clinica è il concetto di "preemptive analgesia" (39,40). E' stato suggerito che la somministrazione preoperatoria di NSAIDs, inibendo la produzione di PG, possa ridurre l'iperalgesia primaria e secondaria e quindi il dolore postoperatorio (41). In un recente editoriale (40) Woolf e coll. suggeriscono che la "preemptive analgesia" deve essere l'obiettivo per tutti i pazienti coinvolti in cure postoperatorie. Comunque la validità di questa metodica come strategia clinica di routine deve essere valutata alla luce di più ampi trials che comparino l'efficacia dell'analgesia pre o post incisionale e le modalità intermittente o continua di somministrazione.

In una nostra esperienza in pazienti sottoposti a colecistectomia, la somministrazione preoperatoria di ketorolac (30 mg im) seguiti da infusione continua 2 mg/h, ha migliorato il pain relief nel postoperatorio. Questo studio ha mostrato che l'uso preoperatorio di ketorolac è un metodo efficace e sicuro per il controllo del dolore dopo chirurgia addominale (42).

Anche se gli effetti farmacologici dell'oppio erano conosciuti fin dall'antichità, la sua prima somministrazione si fa risalire a Christopler Wrem, dell'Università di Oxford, che, nel 1656, iniettò una dose di oppio ad un cane.

Le indispensabili premesse per una somministrazione endovenosa furono comunque messe a punto solo più tardi, sia con l'invenzione della siringa ipodermica, che con la sintesi di farmaci idonei. Ai primi del '900 il giapponese Ketawata iniettò nello spazio subaracnoideo una miscela di morfina ed eucaina in due pazienti trattando con successo dei dolori lombari irriducibili. Sorprendentemente questa tecnica non fu più utilizzata per 70 anni. Si devono infatti a Yaksh e Rudy (1976) i primi studi moderni sulla somministrazione spinale di oppioidi. La morfina e i composti relativi agiscono come agonisti, producendo l'effetto biologico, mediante interazione stereoselettiva con recettori di membrana saturabili, distribuiti non uniformemente nel SNC. Questi recettori, nel SNC, li troviamo prevalentemente a livello della materia grigia periacqueduttale e periventricolare, nucleo reticolare gigantocellulare, talamo mediale, formazione reticolare mesencefalica, ipotalamo laterale e midollo spinale (43). Si distinguono 5 recettori degli oppioidi (m, k, d, s, e). Sono stati poi proposti dei sottotipi per i recettori m, k e s . I recettori m1 mediano l'analgesia sopraspinale, il rilascio di prolattina e l'euforia. I recettori m2 mediano la depressione respiratoria e la dipendenza fisica. I recettori d e k sono parzialmente responsabili dell'analgesia spinale. La miosi e la sedazione sono il risultato dell'attività del recettore k, mentre l'attività dei recettori s provoca disforia e allucinazioni. Gli agonisti puri presentano affinità per i recettori m1, m2, d e k, spiegando l'effetto analgesico centrale e spinale, così come gli effetti indesiderati dose relativi e la potenziale dipendenza. Le differenze che si riscontrano nell'azione di questi farmaci sono il risultato non solo della selettività recettoriale, ma anche della lipofilicità di questi agenti. Le proprietà farmacologiche degli oppioidi misti agonisti-antagonisti sono il risultato della loro affinità per le sottoclassi recettoriali degli oppioidi. A tal proposito distinguiamo due gruppi. Il primo è caratterizzato da un'alta affinità recettoriale m con una attività minore o similare a quella della morfina Ad esso appartengono la buprenorfina e la dezocina. Nel secondo troviamo agenti che posseggono solamente una moderata affinità a livello dei recettori m con azione prevalente a livello dei recettori k e s. A questo gruppo appartengono la pentazocina, il butorfanolo, e la nalbufina, tutti caratterizzati da profondi effetti sedativi e da potenziali azioni psicomimetiche.

Di recentissima introduzione nel nostro mercato è il tramadolo, un oppioide sintetico del gruppo dell'aminocicloesanolo. Si tratta di un analgesico ad azione centrale con proprietà agoniste sui recettori degli oppioidi ed effetti sulla neurotrasmissione noradrenergica e serotoninergica. Paragonato ad altri agonisti oppioidi (morfina, petidina), esso sembra avere una minore incidenza di depressione cardiorespiratoria ed un più basso potenziale di dipendenza. Il tramadolo somministrato per via orale, parenterale o rettale ha dimostrato di possedere una buona efficacia analgesica sul dolore di origine più varia (44).

La durata media dell'effetto analgesico del tramadolo è di circa 6 ore dopo ogni singola dose, l'onset time dell'effetto analgesico si situa nella larga maggioranza dei pazienti tra i 10 e i 20 minuti.

Nel dolore postoperatorio il tramadolo usato per via e.v. con PCA è risultato essere equivalente alla petidina, 1/5 rispetto alla nalbufina e 1/100 rispetto al fentanyl a pari dosaggio (45). Somministrato per via ev in dosi di 50-150 mg ha un'efficacia analgesica pari a quella della morfina in dosi di 5-15 mg nel trattamento di pazienti con dolore postoperatorio moderato ma non severo (46). Per via i.m. l'effetto di 50 mg di tramadolo nel dolore postoperatorio è risultato similare a quello ottenuto con pentazocina e nefopam, ma inferiore alla buprenorfina (47). Anche per via orale 50 mg di tramadolo sono risultati essere equivalenti a 50 mg di pentazocina.

Per via epidurale, con la somministrazione di 100 mg di tramadolo si è avuta un'analgesia migliore e di più lunga durata (9.4 vs 6 ore) rispetto alla somministrazione epidurale di 10 ml di bupivacaina 0.25% in interventi di chirurgia addominale (48).

In caso di analgesia ostetrica, in diversi studi si è riscontrato che il tramadolo per via ev o im ha determinato un'analgesia equivalente a quella ottenuta con pentazocina e morfina con una minore incidenza di depressione respiratoria neonatale (49). Il tramadolo trova anche indicazione in caso di nevralgie, artriti, dolore neoplastico, dolore post-traumatico e dolore anginoso.

Nonostante la sintesi di nuove molecole oppioidi, la morfina rimane sicuramente l'oppioide più utilizzato nel trattamento del dolore acuto, fatta eccezione per il travaglio di parto, a causa della sua grande capacità di deprimere la respirazione neonatale (50).

In caso di travaglio, l'oppioide somministrato per via i.m. maggiormente impiegato è la meperidina, alla dose di 50-150 mg (51). L'efficacia di questo farmaco è assai scarsa, in quanto ha una percentuale di insuccessi di circa il 75% (52) e con dosaggi maggiori o ripetuti si osservano frequentemente effetti collaterali indesiderati (nausea e vomito nel 50% dei casi) (53,54). Inoltre, la somministrazione intramuscolare di meperidina durante il primo stadio del travaglio può determinare una lieve ma progressiva acidosi metabolica materna e fetale (55).

Per quanto riguarda la via endovenosa, secondo alcuni il fentanyl sarebbe da preferirsi, in quanto ridurebbe l'incidenza di effetti collaterali, e, nel caso di somministrazione in corso di travaglio di parto, le necessità di somministrazione neonatale di naloxone (56). L'analgesia ottenuta è tuttavia parziale ed incompleta ed accompagnata da leggera sedazione.

Un progresso nel controllo del dolore post operatorio con oppioidi per via endovenosa è rappresentato dalla introduzione della metodica PCA (57). Essa si avvale di pompe computerizzate programmabili che permettono di impostare il dosaggio di farmaco e l'intervallo di tempo tra una dose e l'altra. Essendo dotate di una serie di dispositivi di sicurezza impediscono il sovradosaggio volontario o accidentale. Si ottiene in questo modo la minimizzazione delle differenze farmacocinetiche e farmacodinamiche individuali, con livelli plasmatici di farmaco a valori quasi costanti, soddisfacendo le richieste personalizzate dei pazienti (58).

L'infusione endovenosa continua può essere associata alla PCA (59,60). In questo modo è possibile ottenere un sonno prolungato durante la notte senza che il paziente sia periodicamente costretto a premere il pulsante per l'autosomministrazione. Inoltre il mantenimento di un soddisfacente livello di analgesia consente di raggiungere un ottimo confort .

Lo svantaggio dell'associazione PCA e infusione continua è rappresentato dall'aumento della dose totale di oppioide e dalla maggior incidenza di effetti collaterali. Generalmente la dose media di morfina in PCA con analgesia a domanda equivale a circa 1,2-1,5 mg/h di morfina, secondo il tipo di anestesia e di richieste individuali.

Alcuni studi (59-62) hanno confrontato l'analgesia postoperatoria ottenuta con somministrazione di morfina per via intramuscolare, per via epidurale o per via endovenosa con metodica PCA, in pazienti che avevano subito un parto cesareo. Sebbene la morfina per via epidurale abbia assicurato una maggiore analgesia, la morfina PCA ha ottenuto un maggior gradimento da parte dei pazienti.

Ancor più recentemente è stata proposta la somministrazione di oppioidi altamente liposolubili attraverso la cute intatta con un sistema di membrane permeabili per regolarne la diffusione (Transdermal Therapeutic System - TTS). Lo scopo di questa via di somministrazione è quello di dare un'analgesia prolungata attraverso livelli plasmatici costanti di farmaco. All'estrema semplicità di uso si contrappone un lungo periodo di latenza prima del raggiungimento di un'analgesia efficace e il perdurare di un'alta concentrazione plasmatica del farmaco anche dopo la rimozione del TTS (63).

Per quanto riguarda l'uso degli oppioidi per via spinale, i primi a dimostrare che basse dosi di questi potevano antagonizzare i riflessi polisinaptici nocicettivi furono Bodo e Brooks (64) e Winkler (65). In seguito fu dimostrato, sempre nell'animale spinale, che dosi analgesiche di oppioidi antagonizzavano selettivamente le scariche evocate da una stimolazione periferica di elevata intensità dei neuroni delle corna spinali dorsali (66-68).

Studi elettrofisiologici hanno dimostrato che i recettori attraverso i quali gli oppiacei esercitano il loro effetto dovrebbero essere localizzati nella sostanza gelatinosa, in vicinanza delle terminazioni afferenti primarie (69). L'effetto degli oppioidi dipende non soltanto dalle loro affinità per un particolare recettore ma anche dalla loro abilità a raggiungerlo. L'azione clinica degli oppioidi usati per via spinale dipende dalle loro capacità di raggiungere i recettori specifici, penetrando attraverso le lamine superficiali del corno posteriore, dalle dosi somministrate e dalle vie di somministrazione. Oltre a ciò, rilevante importanza hanno le caratteristiche fisico-chimiche, prima fra tutte la liposolubilità, direttamente collegata al tempo di latenza e alla potenza (70).

La durata dell'analgesia è inversamente proporzionale alla liposolubilità ma è anche notevolmente influenzata dalla velocità di dissociazione dei ligandi dai siti recettoriali. L'effetto collaterale più temibile nell'uso degli oppioidi per via spinale è l'insorgenza di depressione respiratoria. Secondo uno studio della società svedese di anestesia, che ha esaminato 9000 pazienti, l'incidenza di depressione respiratoria dopo somministrazione epidurale di oppioidi è dello 0,25-0,40%, mentre dopo quella subaracnoidea è del 4,4-7% (71).

L'incidenza è correlabile all'età dei pazienti (72), alla presenza di malattie polmonari, alla contemporanea somministrazione di narcotici per via parenterale ed alle dosi impiegate. Il tempo di latenza per l'insorgenza della depressione respiratoria dopo somministrazione intratecale è abbastanza variabile. Per la morfina è stato osservato essere compreso tra le 6 e le 10 ore, con un ritorno alla norma intorno alle 23 ore (73). Si tratta quindi sempre di una depressione respiratoria tardiva che rappresenta un grave rischio soprattutto per il modo subdolo di insorgenza. La depressione respiratoria dopo somministrazione epidurale può, invece, essere precoce o ritardata. Si è osservata dopo 1 ora dalla somministrazione di meperidina (71) ed è probabilmente dovuta all'assorbimento vascolare attraverso le vene epidurali e alla rapida distribuzione al cervello tramite le vene basi vertebrali. Un altro studio (74) mostra, al contrario, che gli effetti depressivi sulla respirazione che compaiono dopo 30-120 minuti dalla somministrazione di fentanyl epidurale sono imputabili alla sua migrazione cefalica nel liquor . La depressione tardiva è invece stata riportata soltanto per la morfina epidurale e per essa sono stati ipotizzati gli stessi meccanismi della via subaracnoidea.

La somministrazione di oppioidi, in particolare di morfina, 0,25-1,5 mg, per via subaracnoidea, ha trovato applicazione nel dolore acuto da travaglio di parto. Essa, anche a dosaggi elevati, non produce un'analgesia soddisfacente se non durante il primo stadio del travaglio ed il tempo di latenza per il raggiungimento dell'effetto analgesico è realtivamente lungo, 45-60 minuti, cosa inaccettabile nei pazienti con dolore acuto. Per quanto riguarda la somministrazione epidurale, la morfina è stata largamente utilizzata a dosaggi variabili (3-10 mg) (75-77) anche in relazione alla posizione lombare o toracica del catetere epidurale, evidenziando una durata di azione di 12-24 ore (78-80). La morfina può essere somministrata anche in infusione continua ad una velocità di 4-6 ml/h (soluzione 0,1 mg/ml). Con tale modalità si sono ottenuti buoni risultati in pazienti sottoposti sia a toracotomia che a resezione di aneurisma addominale (81,82).

Anche il fentanyl somministrato per via epidurale, sia in modo intermittente che in infusione continua, ha assicurato un buon grado di analgesia (83,84). L'analgesia epidurale da fentanyl è caratterizzata da un rapido inizio di azione e da una breve durata ed è per tale motivo che si preferisce l'infusione continua. Con tale metodica si è ottenuta un'analgesia ottimale per interventi di ortopedia, chirurgia maggiore e toracica con un'infusione di 0,5 mg/kg/h utilizzando soluzioni a concentrazione di 10mg/ml (85-87).

La somministrazione epidurale di oppioidi è utilizzata anche per il travaglio di parto, ma come quella subaracnoidea, si è dimostrata insufficiente a produrre un'analgesia adeguata per tutto lo svolgimento del travaglio del parto (88,89). Gli oppioidi altamente liposolubili sembrano i più idonei a questo scopo, soprattutto se somministrati in infusione continua a bassi dosaggi in modo da aumentarne la manegevolezza (90). La meperidina si è dimostrata la più efficace tra gli oppioidi utilizzati (91,92). Comunque, allo stato attuale, sembra che nessuno degli oppioidi disponibili sia in grado, da solo, di abolire adeguatamente il dolore del secondo stadio del travaglio e del periodo espulsivo, anche a dosi elevate. Tale considerazione ha portato a sperimentare l'associazione degli oppioidi con gli anestetici locali. Questa associazione permette di ridurre gli effetti collaterali di alte concentrazioni di anestetici locali (blocco motorio, influenza sulla dinamica del travaglio e del parto, possibili effetti cardiovascolari e tossici) e di evitare la possibilità, in caso di basse concentrazioni, di incompleta analgesia (93). Gli oppioidi che più si prestano ad essere associati agli anestetici locali sono ovviamente quelli con più breve tempo di latenza e durata di azione e con passaggio transplacentare ridotto quali il fentanyl (94,95), il sufentanyl o l'alfentanil (96,97).

Gli anestetici locali sono usati nel trattamento del dolore acuto sia per ottenere dei blocchi nervosi periferici, sia per via epidurale in eventuale combinazione con gli oppioidi. I blocchi nervosi possono essere utilizzati da soli o in combinazione con PCA e.v. (98,99).

L'anestetico locale maggiormente usato, per la sua lunga durata di azione, è la bupivacaina. Mentre in passato sono state usate concentrazioni allo 0,25-0,50%, in questi ultimi anni concentrazioni più basse si sono rivelate più maneggevoli e capaci di ottenere un'analgesia selettiva. I blocchi nervosi più comunemente utilizzati sono quello femorale (100), brachiale (101), intercostale (102). Tali tecniche sono usate spesso con successo nel dolore post-traumatico con minimi effetti emodinamici e sono prive dei rischi associati alla somministrazione di oppioidi. Nel trattamento del dolore postoperatorio le concentrazioni di bupivacaina utilizzate variano dallo 0,075% a 0,125%. Basse dosi di anestetico locale, in eventuale combinazione con oppioidi, sono solitamente ben tollerate, sebbene si possano realizzare sia il blocco simpatico che un certo grado di blocco motorio. I volumi di anestetico locale utilizzati sono di circa 10 ml con un range tra 5 e 20ml.

Anche nel travaglio di parto l'anestetico locale più usato è la bupivacaina. Allo stato attuale la concentrazione allo 0,125% sembrerebbe la più efficace, quando si voglia offrire alla paziente una soddisfacente analgesia per tutta la durata del travaglio e del parto evitando di interferire con la dinamica dello stesso (60). Per la tecnica a basso dosaggio viene impiegata sempre la stessa dose di bupivacaina allo 0.125% con adrenalina 1:800.000 (59). La dose iniziale di 10 ml viene ripetuta per tutta la durata del travaglio, ogni volta che la paziente lo richiede. A dilatazione avvenuta può essere necessaria una dose perineale, somministrata con la paziente in posizione semiseduta, in modo da facilitare l'estensione caudale della soluzione anestetica. Una ulteriore dose può essere necessaria se si pratica l'episiotomia e l'episioraffia. In quest'ultimo caso è più indicato utilizzare un anestetico locale più potente della bupivacaina allo 0.125% (es. lidocaina o mepivacaina all'1-2%) in quanto si deve abolire un dolore di tipo chirurgico. Come detto già in precedenza, per il dolore acuto in corso di travaglio di parto l'associazione degli AL con gli oppioidi appare essere la soluzione ideale (90,103). Infatti, l'aggiunta di un oppioide alla bupivacaina riduce il tempo di latenza, prolunga e intensifica l'analgesia e soprattutto riduce il dosaggio di A.L.. In tal modo aumenta la sicurezza in caso di iniezione intravascolare o subaracnoidea accidentale e si ottiene un'ottima analgesia con un blocco motorio minimo se non addirittura assente (89). E' stato dimostrato che l'associazione di 100 mg di fentanyl alla bupivacaina allo 0.125% migliora costantemente le qualità e la durata dell'analgesia risolvendo alcuni degli inconvenienti dopo uso della bupivacaina a basso dosaggio (89). L'associazione con il fentanyl potenzia l'analgesia senza dover ricorrere a dosaggi più elevati di AL in quanto i tempi tra una somministrazone e l'altra si allungano. Con questa tecnica si registra scarsissimo blocco motorio con conseguente mantenimento della forza espulsiva.

L'uso degli a2 agonisti nella terapia antalgica rappresenta una nuova area di ricerca piuttosto interessante. L'esatto meccanismo con cui essi operano a riguardo dell'analgesia non è noto. E' probabile che essi attivino i recettori pre e post sinaptici a livello delle vie noradrenergiche coinvolte nel controllo del dolore, al livello delle corna dorsali del midollo e a livello sovraspinale. Perioperatoriamente la clonidina è stata somministrata per via parenterale, orale, intratecale, epidurale e attraverso patch transdermici. Sebbene molti studi abbiano testato l'efficacia della clonidina (104,105) come coadiuvante dell'anestesia e quando somministrata per via intratecale (106) o epidurale (107) nel controllo del dolore postoperatorio, pochi studi hanno valutato la sua capacità analgesica quando è somministrata per via sistemica (107-109).

La clonidina somministrata per via epidurale non garantisce un completo pain relief dopo chiurgia maggiore, eccetto in quei casi in cui si ricorre a dosi superiori ai 300 mg le quali, tuttavia, sono gravate da effetti indesiderati come ipotensione, bradicardia ed eccessiva sedazione (110). La combinazione con gli oppioidi sembra produrre i migliori risultati. In uno studio la somministrazione di clonidina epidurale (20 mg/h) ha incrementato significativamente l'analgesia prodotta dalla morfina epidurale in pazienti sottoposti a chirurgia addominale maggiore (111). Per quanto riguarda la somministrazine sistemica, uno studio riporta un marcato prolungamento dell'analgesia dopo blocco subaracnoideo, con la somministrazione di clonidina orale (150 mg) quando questa è paragonata a quella intratecale (106). L'effetto analgesico della clonidina ev è stato indagato da pochi studi. In un primo studio la comparazione tra placebo, meperidina e clonidina ha mostrato che quest'ultima (200 mg) determina lo stesso pain relief della meperidina (50 mg) (112). In un nostro studio (109) condotto su pazienti con dolore post-emilaminectomia abbiamo dimostrato che una dose carico di clonidina ev (2mg/kg) seguita da una infusione continua di 0.1mg/kg/h riduce significativamente la richiesta di buprenorfina somministrata tramite PCA. Con tale dosaggio si è inoltre al riparo da effetti indesiderati quali ipotensione, bradicardia, depressione respiratoria.

Tali farmaci possono avere un ruolo nel controllo del dolore acuto e subacuto (113). Esplicano il massimo effetto nei casi in cui il dolore è associato ad edema, o quando c'è infiltrazione tumorale o compressione nervosa. Essi agiscono tramite l'effetto antiinfiammatorio e mediante una riduzione dell'eccitabilità neuronale con azione diretta sulla membrana cellulare (114). Effetti indesiderati legati alla loro somministrazione cronica sono l'immunodepressione, gastriti, ritenzione di liquidi, ipertensione, iperglicemia, sindrome di Cushing e in alcuni casi sintomi psichiatrici (115).

Pochi studi sono stati effettuati per testare l'efficacia dei corticosteroidi sul dolore postoperatorio. La sua efficacia è stata dimostrata, in questo caso, quando somministrati per via topica. In un nostro studio effettuato su pazienti sottoposti ad emilaminectomia, la somministrazione di betametasone(4mg) nel sito chirurgico, ha ridotto significativamente la necessità di oppioidi somministrati nel postoperatorio mediante PCA (116), garantendo un ottimo pain relief.

• Bibliografia
• 1. Haddox JD. Psychological aspects of pain. In: Abram SE (eds.): The pain clinic manual, Philadelphia, Lippincott 1990
• 2. Lewis T: Pain. New York. Mac Millan; 1942.
• 3. Raja SN. et al: Peripheral mechanism of somatic pain; Anesthesiology 1988; 68: 571-80.
• 4. Raja SN et al: Evidence for different mechanism of primary and secondary hyperalgesia. Brain 1984; 107: 1179-88
• 5. Hardy JD et al: Cutaneous hyperalgesia. J Clin Invest 1950; 29: 115-40.
• 6. Besson JM et al. Peripheral and spinal mechanism of nociception. Physiol Rev 1987; 67: 67-
• 7. Woolf CJ et al: Evidence for a central component of post-injury pain hypersensitivity. Nature 1989; 306: 139-46.
• 8. Woolf CJ et al: Recent advances in the pathophisiology of acute pain. Br J Anaesth 1989; 63, 139-46
• 9. Hunt SP et al. Induction of c-fos-like protein in spinal cord neurons following sensory stimulation. Nature 1987; 328: 632-4
• 10. Kehlet H. et al. Modification of response to surgery by neuronal block: clinical implication. In Cousins MJ Brindenbaugh PO eds.: Neural blockade in clinical anesthesia and management of pain. Philadelphia, Lippincott 1987.
• 11. Spence AA et al. Pulmonary changes after surgery. Reg Anesth 1982; 7(suppl): s119
• 12. Rawal N et al. Comparison of intramuscular and epidural morphine for postoperative analgesia in grossly obese. Influence of postoperative ambulation and pulmonary function. Anesth Analg 1984; 63: 583
• 13. Donovan IA et al. Postoperative gastric retention and delayed gastric emptying. Surg Clin North Am 1976;56:1413
• 14. Kehlet H et al. Influence of anesthesia and surgery on immunocompetence. Reg Anesth 1982; 7(S): s68
• 15. Pollock RE. Mechanism of surgical stress impairment of human perioperative natural killer cell cytoxicity. Arc Surg 1991; 126: 3-38
• 16. Schneider RA. The relation of stress to clotting time, relative viscosity and certain other biophysical alterations of the blood in the normotensive and hypertensive subject. Res Publ Assoc 1950; 29: 818
• 17. Tuman KJ et al. The effect of progressive blood loss on coagulation as measured by thromboelastography. Anesth Analg 1987; 66: 856
• 18. Garcia-Frade LJ. Changes in fibrinolysis in the intensive care patient. Thromb Res 1987; 47: 593
• 19. Ferreira SH et al. Indomethacin and aspirin abolish prostaglandin release from spleen. Nature 1971; 231: 237
• 20. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin like drugs. Nature 1971; 231: 232
• 21. Vane JR et al. The mode of action of anti-inflammatory drugs. Postgrad Med J 1990; 66(suppl) 4: S2
• 22. Bonica JJ. Biochemistry and modulation of nociception and pain. In : Bonica JJ (ed). The management of pain, vol.I, pp.95. Philadelpia, Lea & Febiger 1990.
• 23. Dray A et al. Inflammation and hyperalgesia: the team effort. Trends Pharm Sci 1993; 14: 287
• 24. Wiler JC et al. Central analgesic effect of ketoprofen in humans - electrophysiological evidence for a supraspinal mechanism in a double blind and cross-over study. Pain 1989; 38: 1-7
• 25. Vane JR. The mode of action of aspirin and similar compounds. J Allergy Clin Immunol 1976; 58: 691
• 26. Ferreira SH. The hyperalgesic effects of prostacyclin and prostaglandin E2. Prostaglandins 1978; 16: 31
• 27. Malmbergh AB et al. Hyperalgesia mediated by spinal glutamate or substance receptor blocked by spinal cyclo-oxygenase inhibition. Science 1992; 257: 1276
• 28. Cashman JN et al. Comparison of infusion of morphine and lysine acetyl salicylate for the relief of pain after surgery. Br J Anaesth 1984; 57: 255
• 29. Rooks WH et al. The analgesic and anti-inflammatory profile of ketorolac and its tromethamine salt. Drugs Exp Clin Res 1985; 11: 479.
• 30. Rooks WH et al: The analgesic and anti-inflammatory profile of ketorolac. Agents Actions 1982; 12: 684.
• 31. Buckley MM-T et al. Ketorolac. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutical pothential. Drugs 1990; 39: 86.
• 32. Rich GF et al. Ketorolac does not decrease the MAC of halotane or depress ventilation in rats. Anaesth Analg 1992; 75: 99.
• 33. Lopez M et al. Lack of addictive potential of ketorolac tromethamine. Pharmacologist 1987; 29: 136.
• 34. Morrow BC et al. Comparison of ketorolac and diclofenac for analgesia following day care arthroscopy. Anesth Analg 1993; 76(2S): S278.
• 35. O'Hora DA et al. Ketorolac as compared with morphine sulfate for treatment of postoperative pain. Clin Pharmacol Ther 1987; 41: 556.
• 36. Brown C.: Comparison of iv ketorolac and morphine in postoperative pain. Clin Pharmacol Ther 1988; 43: 142.
• 37. Bosek V: Comparison of PCA using ketorolac or morphine in the treatment of postoperative pain. Anesth Analg 1993; 76(2S): S24.
• 38. Power I et al. Comparison of im ketorolac and morphine for pain relief after cholecystectomy. Br J Anaesth 1990; 65: 448.
• 39. Dahl JB et al. The value of preemptive analgesia in the treatment of postoperative pain. Br J Anaesth 1993; 70: 434.
• 40. Woolf CI et al. Preemptive analgesia-treating postoperative pain by preventing the instablishment of central sensitivation. Anesth Analg 1993; 77: 362.
• 41. Codesse TJ et al. Contribution of central neuroplasticity to pathological pain: review of clinical and experimental evidence. Pain 1993; 52: 259.
• 42. Varrassi G et al. The effects of perioperative ketorolac infusion on perioperative pain and endocrine-metabolic responses. Anesth Analg 1994; 78: 514.
• 43. Fredrickson RC. Endogenous opioids and related desorders, pp.9-68. In: Kunharm (eds.): analgesic, neurochemical, behavioral and cklinical perspectives. New York, Rawen Press, 1984.
• 44. Cosmann M et al. An wendrung der tramadol beim akuten schemerz. Offene prufung zur Beurteihug der akutwirking ind der Vertra glickeit ber eiumdiger perenteral an wendrung. Medizinische Wochenschrift 1988; 130: 633.
• 45. Lehmann KA et al. The influence of demand and loading dose on the efficacy of postoperative patient controlled analgesia with tramadol. A randomized double blind study. Schmerz/Pain/Doleur 1986; 7: 146.
• 46. Houlmess RJN et al. Efficacy and safety of tramadol versus morphine for moderate and severe postoperative pain with special regard to respiratory depression. Anesth Analg 1992; 74: 510.
• 47. Fassolt A et al. Tramal for treatment of pain in the initial postopertive period. In German. Schweizer Rundskau Medezin (Praxis) 1980; 69: 1495.
• 48. Delilkan AE et al. Epidural tramadol for postoperative pain relief. Anaesthesia 1993; 48: 328.
• 49. Husslein P et al. Obstetric analgesia with tramadolo. Results of a prospective randomized comparison with pethidine. In German. Zeitschrift Fur Geburtshilfe und perinatologie 1987; 191: 234.
• 50. Way WL et al. Respiratory sensitivity of the newborn infant to meperidine and morphine. Clin Pharm Ther 1965; 6: 454.
• 51. Grant AM et al. A comparison between pethidine and pentazocine for relief of pain in labour. J Obstet Gynecol Br Com 1970; 77: 824.
• 52. Holdcroft A et al. An assessment of the analgesic effect in labour of pethidine and 50% nitrousoxide in oxygen. J Obstet Gynecol Br Com 1974; 81: 603.
• 53. Moore J et al. A comparison of the effect of penthazocine and pethidine administered during labor. J Obstet Gynecol Br Com 1970; 77: 830.
• 54. Mowart J et al. Comparison of penthazocine and pethidine in labour. Br Med J 1970; 131: 756.
• 55. Pearson JF et al. The effect of continuous epidural analgesia upon fetal acid-base status during the first stage of labour. J Obstet Ginec Br Com 1974; 81: 971.
• 56. Rayburn WF et al. Randomized comparison meperidine and fentanyl during labor. Obstet Gynecol 1989; 74: 304.
• 57. White PF et al. Patient controlled analgesia: a new approach to the management of postoperative pain. Semin Anesth 1985; 4: 255.
• 58. Tamsen A et al. PCA therapy. Individual demand and analgesia plasma concentration of pethidine in postoperative pain. Clin Pharmacokinet 1982; 7: 25.
• 59. Capogna G et al. Infusione endovenosa continua associata a PCA per l'analgesia postoperatoria nel taglio cesareo: morfina vs buprenorfina. Min Anesth 1989; 55: 1.
• 60. Sinatra R et al. An evaluation of morphine and oxymorphone administred via patient controlled analgesia (PCA) or PCA plus basal infusion in post-caesarean delivery patients. Anesthesiology 1989; 71: 502.
• 61. Harrison PM et al. Epidural narcotic and PCA for post cesarean section pain relief . Anestesiology 1988; 69: 454.
• 62. Eisenach JC et al. PCA following caesarean section: a comparison with epidural and intramuscular narcotics. Anesthesiology 1988; 68: 44.
• 63. Gourlay GK et al. The transdermal administration of fentanyl in the treatment of postoperative pain. Pharmacokinetics and pharmacodynamics effects. Pain 1989; 37: 193.
• 64. Bodo RC et al. The effect of morphine on blood sugar and reflex activity in the chronic spinal cat. J Pharmac Exper Ther 1937; 61: 82.
• 65. Winkler A et al. Sites and mechanism of action of morphine and related drugs in the central nervous system. Pharmac Rev 1950; 2: 435.
• 66. Kitahata LM et al. Lamina specific suppresion of dorsal horn activity by morphine. Anesthesiology 1974; 41: 39.
• 67. Le Bars D et al. Differential effects of morphine on responses of dorsal horn lamina V type cells elicited by A and C fibre stimulation in the spinal cat. Brain Res 1976; 115: 518.
• 68. Yasksh TL et al. Inhibition by etorphine of the discharge of dorsal horn neurons. Exp Neurol 1958; 60: 23.
• 69. Atwen SF et al. Autoradiographic localization of opiate receptors in rat brain. Brain Res 1977; 124: 53.
• 70. McQuay HJ et al. Intrathecal opioids, potency and lipophylicity. Pain 1989; 36: 111.
• 71. Gustaffson LL et al. Adverse effects to extradural and intrathecal opiates: report of a nation wide survery in Sweeden. Br J Anaesth 1982; 54: 479.
• 72. Varrassi G et al. Ventilatory effects of subarachnoid fentanyl in elderly. Anaesthesia 1992; 47: 558.
• 73. Glynn CJ et al. Spinal narcotics and respiratory depression. Lancet 1979; 2: 356.
• 74. Gurlay JK et al. Pharmacokinetics of fentanyl in lumbar and cervical CSF following lumbar epidural and intravenous administration. Pain 1989; 38: 253
• 75. Bromage PR et al. Epidural narcotics for postoperative analgesia. Anesth Analg 1980; 59: 473.
• 76. Schulman M. et al. Post toracotomy pain and pulmonary function following epidural and systemic morphine. Anesthesiology 1984; 61: 569.
• 77. Stenseth R et al. Epidural morphine for postoperative pain: Experience with 1085 patients. Acta Anesth Scand 1985; 29: 148.
• 78. Torda TA et al. Comparison of four narcotic analgesics for extradural analgesia. Br J Anaesth 1982; 54: 251.
• 79. Torda TA et al. Extradural administration of morphine. Br J Anaesth 1984; 56: 141.
• 80. Fuller JG et al. Epidural morphine for analgesia after caesarean section. A report of 4880 patients. Can J Anaesth 1990; 37: 436.
• 81. Stenseth R et al. Epidural morphine for postoperative pain. Experience with 1085 patients. Acta Anaesth Scand 1985; 29: 148.
• 82. Cullen ML et al. Continuous epidural infusion for analgesia after major abdominal operation: A randomized, prospective, double-blind study. Surgery 1985; 98: 718.
• 83. Lomessy A et al: Clinical advantage of fentanyl given epidurally for postoperative analgesia. Anesthesiology 1984; 61: 466.
• 84. Bailey PW et al. Continuous epidural infusion of fentanyl for postoperative analgesia. Anaesthesia 1980; 35: 1002.
• 85. Gough JD et al. The control of post-thoracotomy pain. A comparative evoluation of thoracic epidural fentanyl infusion and cryo analgesia. Anaesthesia 1988; 43: 780.
• 86. Welchew EA et al. Continuous thoracic epidural fentanyl. Anaesthesia 1982; 37: 309.
• 87. Lopez KA et al. Epidural and intravenous fentanyl infusion are clinically equivalent after knee surgery. Anesth Analg 1990; 70: 72.
• 88. Leveque C et al. Le fentanyl dous l'analgesie obstetricale par voie peridurale.Cahiers d'Anesth 1986; 34: 543.
• 89. Celleno D et al. Epidural fentanyl plus bupivacaine 0.125% for labour: analgesic effects. Can J Anaesth 1988; 35: 375.
• 90. Van Steemberg A et al. Extended bupivacaine with sufentanyl for vaginal delivery. Br J Anaesth 1987; 59: 1518.
• 91. Justins DM et al: A controlled trial of extradural fentanyl in labour. Br J Anaesth 1982; 54: 409.
• 92. Phillips G et al. Epidural sufentanyl/bupivacaine combination for analgesia during labour. Anesthesiology 1987; 67: 835.
• 93. Eiscle JH. The use of short-acting opioids in obstetric anaesthesia. In: Opioids in anesthesia, Estefanous F.G., Butterworh Pube 1985; 18: 100.
• 94. Sadlik VJ et al. Peridural analgesia and blut drukverhalten intrepartum bei patientinen mit h-gestose. Zbl Gynekol 1982; 104: 550.
• 95. Wright RG et al. Regional anesthesia for preterm labor and vaginal delivery: effects on the fetus and neonate. Anesthesiology: 1988; 69: A654.
• 96. Jouppila R et al. Lumbar epidural analgesia to improve intervillous blood flow during labor in severe preeclampsia. Obstet Gynecol 1982; 59: 158.
• 97. Jouppila R et al. Epidural analgesia and placental blood flow during labour in pregnancies complicated by hypertension. Br J Obstet Gynecol 1979; 86: 969.
• 98. Hood G et al. Postoperative analgesia after triple nerve block for fractured neck of femour. Anaesthesia 1991; 46: 138.
• 99. Coad NR et al. Postoperative analgesia following femoural neck surgery. Eur J Anaesth: 1991; 8: 287.
• 100. Howard CB. Femoral neck surgery using a local anaesthetic technique. Anaesthesia 1983; 38: 993.
• 101. Winnie AP et al. The inguinal paravascular technique of lumbar plexus anesthesia. The 3 in 1 block Anaesth Analg 1973; 52: 989.
• 102. Cronin KD. Intercostal block for postoperative pain relief. Anesth Intense Care 1976; 4: 259.
• 103. Van Steenberg. The best of two words: combination of local anesthetic and narcotic for epidural analgesia during labor. Editorial Obstet Anesth Digest 1983; 3: 65.
• 104. Flacke JW et al. Reduced narcotic requirement by clonidine with inproved hemodynamic and adrenergic stability in patients undergoing coronary bypass surgery. Anestesiology 1987; 67: 11.
• 105. Ghignone M et al. Anesthesia and hypertension: the effects of clonidine on preoperative hemodynamics and isofluorane requirement. Anestesiology 1987; 67: 3.
• 106. Bonnet F et al. Effects of oral and subaracnoid clonidine on spinal anesthesia with bupivacaine. Reg Anesth 1990; 15: 211.
• 107. Bonnet F et al. Clonidine-induced analgesia in postoperative patients. Epidural versus intramuscular administration. Anestesiology 1990; 72: 423.
• 108. Bernard JM et al. Postoperative analgesia by intravenous clonidine. Anesthesiology: 1989; 71: A154.
• 109. Marinangeli F et al. Clonidine-induced analgesia in postoperative patients: A dose effect study. In: Abstract book of "Pain in Europe". Verona (Italy), May 18-21; 1995.
• 110. Eisenach JC et al. Epidural clonidine analgesia following surgery. Anesthesiology: 1989; 71: 640.
• 111. Motsch J et al. Addition of clonidine enhances postoperative analgesia from epidural morphine. A double blind study. Anesthesiology 1990; 73: 1067.
• 112. Gordh TE et al. A study on the analgesic effect of clonidine in man. Acta Anaesth Scand 1983; 27 (S 78): 72.
• 113. Physicians desk reference. 48th ed:. Montvale (NJ) Medical Economics Data Production Company 1431; 1994.
• 114. Schug SA et al. Pharmacological management of cancer pain. Drugs 1992; 43: 44.
• 115. De Conno F et al. The pharmacological management of cancer pain. Ann Oncol 1993; 4: 187.
• 116. Ciccozzi A et al. Influence of extradural betamethasone on postoperative pain control after lumbar hemilaminectomy. Br J Anaesth 1995; 74(S1): A471

home > analgesia > il dolore acuto