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Profilo del Remifentanil

a cura di A. De Nicola

POTENZA RELATIVA
L'alfentanil è stato impiegato come controllo attivo in diversi studi di farmacocinetica e farmacodinamica ed è stata calcolata la potenza relativa di alfentanil e remifentanil, in base all'analgesia ed alla funzionalità respiratoria come parametri sostitutivi degli effetti clinici. Tradizionalmente, il confronto fra potenze relative si basa sul valori di ED₅₀ dei singoli farmaci. La differenza di potenza relativa fra il remifentanil e l'alfentanil non può essere illustrata evidentemente mediante il confronto dei valori di ED₅₀, poiché i determinanti farmacocinetici della ED₅₀ variano con la modalità di somministrazione. Quando remifentanil viene somministrato per infusione continua, risulta essere 5-10 volte più potente dell'alfentanil; somministrato in singola dose rapida, si è rilevata una differenza di potenza di 20 volte. La differenza di potenza dopo dose singola rapide versus infusioni continue si spiega con i diversi profili farmacocinetici di questi due oppioidi. La concentrazione ematica di remifentanil e alfentanil dopo dosi singole è determinata dal volume di distribuzione iniziale, che è simile per i due agenti. La concentrazione ematica dopo infusione continua è determinata dalla clearance, che differisce notevolmente nei due farmaci. L'utilizzo dei valori di ED₅₀, basati sulla concentrazione efficace, per remifentanil ed alfentanil consente di determinare con precisione la potenza relativa. I valori di ED₅₀ del remifentanil sono stati determinati utilizzando la depressione dell'EEG come endpoint alternativo. Altri studi con oppioidi congeneri del remifentanil hanno definito i valori di ED₅₀ di questi agenti in base alla depressione EEG. Inoltre, i valori di ED₅₀ per gli stessi farmaci sono stati determinati anche in base a diversi endpoint clinici in differenti condizioni anestetiche. Utilizzando questi parametri alternativi, i valori di ED₅₀ osservati per remifentanil e alfentanil sono risultati di 3,64 ± 2,27 e 348 ± 151 ng/ml, rispettivamente.

CONTROINDICAZIONI
Remifentanil è controindicato per l'impiego epidurale, intratecale e perinervoso in quanto nella formulazione è presente glicina, che può essere neurolesivo quando applicato direttamente sulle strutture nervose.
Remifentanil è controindicato in pazienti con ipersensibilità accertata verso altri analoghi del fentanyl.
Remifentanil è controindicato per l'impiego come unico agente per l'induzione dell’anestesia.

FORMA FARMACEUTICA
Polvere liofilizzata contenuta in fiale, da ricostituire, con aggiunta di soluzione destrosio al 5% o di cloruro di sodio allo 0,9%, per somministrazione endovenosa. Esiste in flaconi da 1 mg, 2 mg e 5 mg.

ISTRUZIONI E PRECAUZIONI PER L’USO
Remifentanil deve essere preparato per l'impiego intravenoso aggiungendo un’appropriata quantità di soluzione diluente. Per l'anestesia generale è raccomandata la diluizione di 50 m g per ml. Questa diluizione può essere ottenuta aggiungendo 20 ml di soluzione al flaconcino da 1 mg di Remifentanil, oppure 40 ml di soluzione al flaconcino da 2 mg di Remifentanil. Tuttavia la diluizione dipende anche dalle caratteristiche tecniche del dispositivo infusionale, della pompa e dalle previste necessità del paziente.
Le soluzioni compatibili sono:

• Acqua per preparazioni iniettabili
• Destrosio al 5%
• Destrosio al 5% + Cloruro di Sodio allo 0,9%
• Cloruro di Sodio allo 0,9%
• Cloruro di Sodio allo 0,45%.

Remifentanil deve essere impiegato esclusivamente in una struttura perfettamente equipaggiata per il monitoraggio e l'assistenza della funzione respiratoria e cardiovascolare. Esso deve essere prescritto e somministrato da personale specificamente qualificato per l'impiego di farmaci anestetici, nell'individuazione e nel trattamento degli effetti avversi da oppioidi maggiori e nella rianimazione respiratoria e cardiaca. Questo personale qualificato deve essere in grado anche di mantenere la pervietà delle vie aeree e di stabilire la ventilazione assistita manuale o meccanica.

Rigidità muscolare: prevenzione e trattamento.
Alle dosi raccomandate, si può verificare rigidità muscolare. Come con altri oppioidi, l'incidenza di rigidità muscolare è dose-dipendente ed è correlata alla velocità di somministrazione. Pertanto l'iniezione in bolo deve essere fatta in un tempo superiore ai 30 secondi.
Il trattamento della rigidità muscolare da Remifentanil deve avvenire considerando le condizioni cliniche del paziente con appropriate misure di supporto. Una eccessiva rigidità muscolare che si verifica durante l'induzione dell'anestesia viene ovviamente eliminata mediante la somministrazione di un bloccante neuromuscolare e di farmaci ipnoinduttori.
La rigidità muscolare osservata durante l'impiego di Remifentanil come farmaco analgesico (sedazione, analgesia postoperatoria, ecc.) può essere trattata interrompendo la somministrazione di Remifentanil o diminuendone la dose/minuto. La risoluzione della rigidità muscolare avviene dopo qualche minuto dall'interruzione dell'infusione di Remifentanil. In alternativa, in situazioni particolari, può essere somministrato il naloxone come antagonista, che ovviamente può annullare o ridurre anche l'effetto analgesico del Remifentanil.

Prevenzione e trattamento della depressione respiratoria
Come per tutti gli oppioidi maggiori l'analgesia profonda è proporzionale alla depressione respiratoria. Pertanto Remifentanil deve essere impiegato in ambienti dove è possibile monitorare e trattare la depressione respiratoria. I pazienti con disfunzioni respiratorie devono essere seguiti con particolare cura.
La comparsa di depressione respiratoria deve essere trattata in modo appropriato, compresa la riduzione della dose/minuto d’infusione del 50% o l'interruzione temporanea dell'infusione stessa.
A differenza dei suoi analoghi, Remifentanil non causa depressione respiratoria ricorrente anche dopo somministrazione prolungata.
Tuttavia molti fattori concomitanti possono intervenire nell'immediato periodo post-operatorio ed è importante assicurarsi che il paziente sia pienamente cosciente ed abbia raggiunto una adeguata ventilazione spontanea prima di lasciare il blocco operatorio e la recovery room.

Effetti cardiovascolari
L'ipotensione e la bradicardia possono essere trattate diminuendo la velocità d’infusione di Remifentanil, riducendo la dose degli altri anestetici somministrati, oppure somministrando in via, farmaci vasopressori o anticolinergici.
I pazienti debilitati, ipovolemici, ipotesi ed anziani, possono essere più sensibili agli effetti cardiovascolari del Remifentanil.

Rapido esaurimento dell’azione di Remifentanil
Entro 5-10 minuti dall'interruzione della somministrazione, non è presente attività oppioide residua a causa dell’emivita brevissima e dell'esaurimento dell'azione di Remifentanil. Alla fine dell'intervento chirurgico è indispensabile somministrare analgesici a più lunga durata d'azione, prima della fine dell’azione del Remifentanil. Infatti si deve considerare l'onset time dell'analgesico a più lunga durata in modo che la sua azione raggiunga il suo massimo effetto proprio alla fine del Remifentanil. La scelta di questo analgesico postoperatorio deve essere appropriata al tipo di dolore.

Somministrazione accidentale
Alla sospensione dell'infusione Remifentanil può essere presente nello spazio morto delle linee infusionali usate in quantità tali a causare depressione respiratoria, apnea e/o rigidità muscolare. Infatti qualora tali dispositivi infusionali vengano impiegati per infondere altri farmaci tale quota inutilizzata viene spostata e somministrata al paziente involontariamente. Tale eventualità può essere evitata cambiando la via infusionale usata per il Remifentanil o utilizzando pompe infusionali peristaltiche che, una volta spente, non permettono questo inconveniente.

Bambini
Non sono disponibili dati relativi all'impiego in bambini al disotto dei 2 anni di età.

Abuso di farmaco
Come tutti gli altri oppioidi anche il Remifentanil può produrre dipendenza, anche se, considerata emivita brevissima, è di difficile instaurazione ed estremamente improbabile.

Gravidanza, parto ed allattamento
Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Remifentanil deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto.
Non è noto se Remifentanil sia escreto nel latte materno. Tuttavia, poiché gli analoghi del fentanyl vengono escreti nel latte umano e composti correlati al Remifentanil sono stati trovati nel latte di ratti trattati con Remifentanil, le madri che allattano devono interrompere precuzionalmente l'allattamento al seno per le 24 ore successive alla somministrazione di Remifentanil.
La sicurezza dell'impiego di Remifentanil durante il travaglio o il parto non è stata dimostrata.
Remifentanil non deve essere usato durante il travaglio ed il parto cesareo in quanto è noto che il Remifentanil attraversa la barriera ematoplacentare e che gli analoghi del fentanyl possono causare depressione respiratoria nel neonato.

INTERAZIONI Diritti di proprietà letteraria e artistica di Aniello De Nicola, 1998
Il Remifentanil non viene metabolizzato dalle colinesterasi e pertanto non si prevedono interazioni con i farmaci metabolizzati da questi enzimi.
Come con altri oppioidi, il Remifentanil fa ridurre le dosi necessarie di anestetici endovenosi, inalatori e le benzodiazepine richieste. Quando le dosi di farmaci ad attività deprimente il SNC, somministrati in concomitanza, non sono ridotte, possono aumentare l'incidenza di effetti indesiderati associati a tali farmaci.

Avvertenze speciali
Dopo l'anestesia con Remifentanil il paziente non deve guidare od utilizzare macchinari.
Il medico dovrebbe decidere quando queste attività possano essere riprese. Dopo la chirurgia ambulatoriale è consigliabile che il paziente sia accompagnato quando ritorna a casa e che siano evitate bevande alcoliche e farmaci oppioidi.

DOSI. MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE
Remifentanil deve essere impiegato esclusivamente in un ambiente adeguatamente equipaggiato per il monitoraggio e l'assistenza respiratoria e cardiovascolare. Il farmaco deve essere prescritto e somministrato da personale specificamente qualificato per l'impiego di anestetici, nell'individuazione e nel trattamento degli effetti avversi da oppioidi maggiori e nella rianimazione respiratoria e cardiaca. Questo personale deve essere in grado anche di mantenere la pervietà delle vie aeree e di stabilire la ventilazione assistita manuale o meccanica. Tali requisiti sono necessari anche durante il periodo post-operatorio.
Remifentanil in infusione continua deve essere somministrato tramite un dispositivo di infusione con regolazione del flusso in ml/ora o mediante una pompa infusionale.
La linea infusionale va cambiata alla sospensione della somministrazione oppure va "lavata" in modo adeguato per allontanare il residuo di Remifentanil presente.
Remifentanil deve essere somministrato solo per via endovenosa e non deve essere somministrato per via epidurale, intratecale o perinervosa.
Remifentanil è stabile per 24 ore a temperatura ambiente dopo ricostituzione ed ulteriore diluizione a concentrazioni da 20 a 250 m g/ml con uno dei liquidi infusionali di seguito specificati; la diluizione più conveniente per l'anestesia generale è 50 m g/ml e può essere effettuata usando come solvente Destrosio al 5% oppure Cloruro di Sodio allo 0,9%.
La somministrazione di Remifentanil deve essere adattata sulla base della risposta individuale del paziente.
Il bolo iniziale varia da 0,5-1 m g/Kg (in pratica varia da 1 ml a 2 ml della diluizione 50 m g/ml)

Linee guida posologiche per il mantenimento dell’anestesia con Remifentanil.

Remifentanil, quando iniettato in bolo lento al momento dell'induzione, deve essere somministrato durante un tempo superiore ai 30 secondi.
Remifentanil alle dosi raccomandate riduce significativamente la quantità di ipnotici richiesti per mantenere l'anestesia. Pertanto, l'isoflurano, il sevoflurano ed il propofol devono essere somministrati in dosi ridotte a circa 2/3 delle dosi abituali, al fine di evitare il raggiungimento di un'anestesia eccessivamente profonda.
Non sono disponibili dati relativi al dosaggio raccomandato nell'uso concomitante di Remifentanil con altri ipnotici.

Induzione dell'anestesia: Remifentanil deve essere somministrato contestualmente ad una dose starter di un agente ipnotico quale propofol, tiopentale sodico, isoflurano o sevoflurano. Remifentanil può essere somministrato ad una dose di 0,5-1 m g/kg al minuto con o senza l'iniezione di un bolo iniziale lento di 1 m g /kg (iniettato in un tempo superiore ai 30 secondi). Non è necessaria l'iniezione di un bolo quando se si esegue l'intubazione endotracheale dopo 8-10 minuti dall'inizio dell'infusione continua di Remifentanil.

Mantenimento dell'anestesia in pazienti ventilati: successivamente all'intubazione orotracheale, la dose/minuto di Remifentanil può essere diminuita, secondo la tecnica anestetica impiegata, come indicato nelle tabelle.
A causa della rapida insorgenza e della breve durata dell'azione di Remifentanil, la dose/minuto durante l'anestesia può essere titolata con incrementi dal 25 al 100% o decrementi dal 25 al 50%, ogni 2-5 minuti al fine di ottenere il livello desiderato di risposta m -oppioide. Nel caso il piano di anestesia sia leggero possono essere somministrate anche boli supplementari ogni 2-5 minuti.

Anestesia con ventilazione spontanea: è probabile che durante l'anestesia con ventilazione spontanea si possa verificare depressione respiratoria. E' necessario prestare particolare attenzione nell'adattare la dose alle necessità del paziente. Può essere richiesta la ventilazione assistita. La dose infusionale iniziale raccomandata per l'induzione ed il mantenimento dell'anestesia è di 0,04 m g/kg al minuto, con successiva titolazione fino al raggiungimento dell’effetto desiderato.
Non è raccomandata la somministrazione in boli subentranti.

Linee guida per la sospensione o la continuazione dell’infusione nel post-operatorio immediato.
Quando si sospende l’infusione di Remifentanil, al termine dell’intervento chirurgico, dato il rapido esaurimento dell’effetto analgesico residuo, bisogna programmare un’adeguata e pronta analgesia del dolore postoperatorio. Contrariamente si voglia continuare l’analgesia postoperatoria mediante Remifentanil è opportuno ridurre le dosi ad 1/3 di quelle impiegate durante l’intervento chirurgico e con eventuale titolazione in base al livello di analgesia raggiunto.
E' sconsigliata vivamente la somministrazione in bolo per il mantenimento dell’analgesia postoperatoria.

Medicazione concomitante
Il Remifentanil diminuisce le quantità o le dosi di anestetici volatili, ipnotici e benzodiazepine richiesti per l'anestesia. L'uso concomitante di Remifentanil può consentire la riduzione delle dosi dei seguenti agenti: isoflurano, tiopentale, propofol e temazepam, fino al 75%

Bambini (2-12 annidi età)
Non esistono dati sufficienti per poter raccomandare una posologia.

Anziani (oltre i 65 anni)
La dose iniziale di Remifentanil somministrata a pazienti di età superiore a 65 anni, deve essere la metà della dose raccomandata nell'adulto e deve essere poi titolata sulla base delle necessità individuali del paziente; ciò in quanto in questi pazienti è stato osservato un incremento della sensibilità agli effetti farmacologici del Remifentanil. Tale adattamento posologico si applica a tutte le fasi dell'anestesia comprese l’induzione, il mantenimento e l'analgesia postoperatoria immediata.

Pazienti ASA III/IV
La somministrazione di Remifentanil deve effettuarsi con cautela nei pazienti 
ASA III/IV, in quanto gli effetti emo-dinamici di oppioidi potenti possono essere 
più pronunciati. Pertanto si raccomanda la riduzione del dosaggio iniziale e la successiva titolazione fino al raggiungimento dell'effetto.

Pazienti obesi
Si raccomanda che nei pazienti obesi il dosaggio di Remifentanil venga ridotto e sia calcolato sulla base del peso corporeo ideale, poiché la clearance ed il volume di distribuzione di Remifentanil si correla in modo migliore con il peso corporeo ideale piuttosto che con quello reale.

Pazienti con insufficienza renale
Sulla base degli studi finora condotti non appare necessaria una modifica della posologia nei pazienti con insufficienza renale

Pazienti con insufficienza epatica
Studi condotti in un limitato numero di pazienti con insufficienza epatica non rendono necessaria alcuna particolare raccomandazione posologica. Tuttavia, pazienti con grave insufficienza epatica possono essere leggermente più sensibili agli effetti di depressione respiratoria del Remifentanil.
Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di Remifentanil deve essere titolata secondo le necessità individuali del paziente.

Cardiochirurgia
L'esperienza clinica con Remifentanil nei pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca è limitata agli interventi di by-pass coronarico. In questi studi sono state utilizzate dosi iniziali di 1-3 m g/kg minuto. Dosi di Remifentanil di 2-3 m g/kg minuto non aumentano in modo significativo l'effetto analgesico in confronto alla dose di 1 3 m g/kg minuto. La dose più efficace e sicura in cardiochirurgia non è stata ancora adeguatamente definita.

Neurochirurgia
Esperienze cliniche limitate in pazienti sottoposti a neurochirurgia hanno mostrato che non è necessaria alcuna particolare raccomandazione posologica.

Trattamento prolungato in Terapia Intensiva
Non sono disponibili dati relativi all'impiego di Remifentanil a lungo termine (superiore a 24 ore) in Terapia Intensiva.

Sovradosaggio
Come con gli analgesici oppioidi potenti, il sovradosaggio si manifesta con intensificazione dell'azione farmacologica. Per la brevissima durata d'azione di Remifentanil, i potenziali effetti indesiderati da sovradosaggio, sono limitati al tempo immediatamente successivo alla somministrazione del farmaco. Dopo interruzione della somministrazione è rapido il ritorno alla situazione di base entro 10 minuti. In caso di sovradosaggio o di sospetto sovradosaggio interromperne la somministrazione, mantenere la pervietà delle vie aeree, iniziare la ventilazione assistita o controllata con ossigeno e mantenere un’adeguata funzione cardiovascolare. Se alla rigidità muscolare si associa depressione respiratoria, può essere richiesta la somministrazione di un bloccante neuromuscolare per facilitare la respirazione controllata o assistita. Possono essere impiegate soluzioni endovenose e/o vasopressori per il trattamento dell'ipotensione ed altre misure di supporto. La somministrazione e.v. di naloxone, antagonista oppioide, può essere impiegato come antidoto specifico per la depressione respiratoria grave. E' improbabile che la depressione respiratoria da sovradosaggio di Remifentanil superi la durata di azione dell'oppioide stesso.

EFFETTI INDESIDERATI Diritti di proprietà letteraria e artistica di Aniello De Nicola, 1998
Gli eventi avversi più comunemente associati con l'impiego di Remifentanil sono una diretta conseguenza dell'azione farmacologica agonista m -oppioide.
L'incidenza complessiva riportata negli studi nelle varie fasi di anestesia, alle dosi raccomandate, è:

NORME Dl CONSERVAZIONE
Conservare a temperatura inferiore o uguale a 25° C.
La soluzione ricostituita di Remifentanil è chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore a temperatura ambiente; non contenendo conservanti antimicrobici deve essere prestata attenzione sula sterilità delle soluzioni preparate. Il prodotto ricostituito deve essere prontamente utilizzato ed i residui non utilizzati vanno eliminati.

INCOMPATIBILITÀ
Remifentanil deve essere somministrato esclusivamente con soluzioni infusionali raccomandate quali Destrosio al 5% o Cloruro di Sodio allo 0,9%. Remifentanil è compatibile con propofol e con le soluzioni infusionali Ringer Lattato + Destrosio ai 5% e Ringer Lattato solo se somministrato in una linea in funzione, ma non mescolato nello stesso contenitore o siringa. Non deve essere diluito con soluzione Ringer Lattato o Ringer Lattato + Destrosio al 5% e non deve essere somministrato con propofol nella medesima soluzione endovenosa.
Non è consentita la somministrazione di Remifentanil nella stessa linea infusionale con sangue/siero/plasma: esterasi non specifiche presenti negli emoderivati possono idrolizzare ed inattivare il Remifentanil. Remifentanil non deve essere aggiunto ad altri farmaci prima della sua somministrazione. Di

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