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Dolore durante e dopo infezione herpetica

inserito da: Redazionepubblicato il: 20/05/2010 15:26
Un crescente numero di persone ha una compromissione dell’immunità cellulare dovuta al normale declino conseguente all’avanzare dell’età, all’HIV-AIDS ed alla chemioterapia prolungata per trapianti o cancro. Queste persone hanno un rischio molto elevato di sviluppare un’infezione da herpes zoster (HZ). L’HZ raramente può essere confuso con altro ma non sempre è trattato in modo ottimale. Quando esso recede, può essere seguito da nevralgia post-herpetica (PHN). Gli uffici della IASP ricevono continuamente delle richieste di informazioni dal pubblico su problemi di dolore ed un numero altissimo di esse riguarda la PHN.
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Questa è nota per poter cambiare una felice età di pensionamento in una esistenza con dolore continuo, che addirittura può portare al suicidio. Nessun trattamento dell’HZ può garantire contro il PHN, tuttavia certi interventi terapeutici possono ridurne l’incidenza.

Virus varicella-zoster: dalla varicella all’herpes zoster

L’infezione primaria da virus varicella-zoster (VZV, un virus herpetico) causa la varicella. Il novanta per cento dei ragazzini hanno avuto la varicella prima dei 15 anni. Tipicamente, il periodo febbrile e del rash generalizzato è preceduto da una decina di giorni di viremia asintomatica. Dopo la guarigione delle lesioni cutanee, il VZV passa dai nervi sensitivi cutanei ai gangli delle radici posteriori, dove resta silente fino alla riattivazione per causare HZ. In contrasto al VZV, il rash doloroso causato dall’Herpes simplex (HSV) tipicamente colpisce le mucose orali (in genere HSV-1) o genitali (in genere HSV-2) ed è bilaterale.

Herpes zoster: aspetti clinici

Il VZV è anche l’agente eziologico dell’HZ che Strauss ha definito come "varicella di un singolo dermatomo" (2). L’incidenza assoluta per l’HZ (4/1000) incrementa di 20 volte fra l’età infantile e l’anziano, con un brusco incremento intorno ai 50 anni (3,4).

Dolore durante e dopo infezione herpetica
Il dieci-20% dell’intera popolazione, nel corso della propria vita, sviluppa l’HZ. La compromissione immunitaria e le neoplasie, specialmente quelle linfoproliferative, predispongono all’HZ.
 Le alterazioni anotomo-patologiche da HZ sono ben descritte. Nel ganglio della radice posteriore e nel corno dorsale del midollo si sviluppa una reazione infiammatoria, emorragica e necrotica intensa. Il nervo periferico corrispondente mostra demielinizzazione, degenerazione walleriana, fibrosi ed infiltrazione cellulare (1,5). Spostandosi distalmente verso la pelle, il virus induce infiammazione locale, formazione di vescicole, necrosi, e ulcerazione su tutto il territorio dermatomerico.
Il dolore è normale ma abbastanza variabile durante l’HZ (6). La durata del dolore aumenta con l’età. Il dolore può essere più prolungato se il rush interessa dermatomeri toracici o aree trigeminali (7). I dermatomeri più frequentemente coinvolti sono quelli toracici (più del 50% dei pazienti), seguiti dalla distribuzione trigeminale, in particolare la branca oftalmica (7). Il dolore prodromico (pre-rash) può essere severo, in particolare nei vecchi, e può stimolare le indagini per altri tipi di dolore. Esso può essere continuo e penoso (8), con parestesie parossistiche, disestesie e ipoestesia nel dermatomo di distribuzione; tuttavia può presentarsi anche solo con il rash. Quest’ultimo in genere compare nell’arco di giorni dopo il dolore, in forma di eruzione unilaterale, eritematosa, maculopapulare in quattro o meno dermatomi. Le vescicole generalmente fanno la crosta nel giro di una settimana e guariscono in un mese. Si può avere un’infezione secondaria delle vescicole e, nell’HZ oftalmico, si può avere congiuntivite, cheratite, iridociclite e anche cecità. Si è descritto anche dolore dermatomerico senza rash.
I sintomi sistemici durante l’HZ possono includere febbre, rigidità nucale, cefalea, nausea e adenopatia (8). Il coinvolgimento delle radici sacrali può produrre ritenzione urinaria. A volte si vedono deficit motori, in particolare con il coinvolgimento del nervo facciale (4). Occasionalmente si può avere encefalite da HZ o mielite, con prognosi sempre favorevole. Raramente si hanno attacchi ripetuti, tipicamente in pazienti immunosoppressi o neoplastici (4).

Nevralgia postherpetica e sue origini

Dolore durante e dopo infezione herpetica
Fra i pazienti con HZ, il 9-14% sviluppa PHN (3,7,9). I criteri pubblicati per la PHN includono un dolore persistente o riemergente 1-6 mesi dopo la guarigione del rash (4). La PHN in genere sparisce spontaneamente in alcuni mesi ma alcuni pazienti possono soffrire per anni, anche per il resto della loro vita (1,10).

Sia l’incidenza che la durata e la severità del PHN aumentano con l’età (5,11). Altri fattori di rischio per la PHN includono l’HZ oftalmico, il diabete mellito, il cancro, la severità dell’HZ e la compromissione immunitaria (1-4,6-8,11,12).
I pazienti con PHN hanno, tipicamente, una fascia di cute ipopigmentata, unilaterale, metamerica, spesso con residui cicatriziali. Questa area è generalmente non sensibile con il pinprick e al caldo ed al freddo localizzati. Stimoli blandi, normalmente non dolorosi su quest’area possono scatenare il dolore (allodinia). Il dolore intenso, scatenato dal tocco leggero degli abiti, induce i pazienti a minimizzare o abolire gli indumenti, anche se ciò li obbliga a stare chiusi in casa (10). Il dolore spontaneo è urente, pulsante, a colpo di pugnale, a colpo d’arma da fuoco, tagliente o straziante. Esso può essere continuo con intensità fluttuante o parossistico (1,5), peggiorato dal clima freddo o dallo stress.
Dopo HZ sono stati descritti degenerazione cellulare, morte e cicatrizzazione nel midollo spinale, nei gangli delle radici posteriori, nelle radici nervose e nei nervi periferici (5). Perciò, è credibile che il dolore da PHN insorga e venga mantenuto attraverso vari meccanismi che rendono ragione della diversità del dolore clinico percepito (12). Wall ha sottolineato quattro meccanismi neurofisiologici principali del dolore da PHN (5).

MECCANISMI NEUROFISIOLOGICI DEL DOLORE PHN

- Deafferentazione delle Cellule del Corno Dorsale
- Disinibizione dei neuroni Centrali
- Neuroni Centrali Eccitati da Impulsi Afferenti
- Fattori Trofici Locali

Per primo ci sono le cellule delle corna dorsali che sono state totalmente deafferentate, vale a dire che hanno perso tutti gli impulsi sensoriali periferici. Dette cellule, che rimangono collegate ad altre cellule e circuiti neuronali nell’ambito del midollo spinale, diventano ipereccitabili ed aumentano la loro scarica spontanea nel corso del tempo. Per secondo ci sono delle cellule parzialmente deafferentate che si disinibiscono (13). Per terzo vi è una prolungata eccitabilità scatenata nei neuroni centrali da uno sbarramento transitorio (e da un continuo "gocciolamento") degli impulsi nocicettivi afferenti (14). Che si tratti di un dolore prevalentemente centrale è sostenuto dal fatto che sia la lidocaina che la morfina endovenosa riducono il dolore da PHN (15). Per quarto vi sono delle persistenti variazioni locali a livello di fattori trofici quali il fattore di accrescimento neuronale, che alterano chimica, morfologia ed eccitabilità dei nervi periferici e delle loro proiezioni spinali (12). Dato che il danno ai nervi periferici li rende suscettibili all’eccitazione da parte dei nervi simpatici (16), il blocco simpatico durante infezione da HZ può influenzare il terzo e quarto fattore.

Trattamento dell’HZ

In base a quanto detto finora, la terapia ideale sia per l’HZ che per la PHN dovrebbe essere il minimizzare il danno acuto ed il dolore dal momento in cui l’HZ si manifesta. Purtroppo, nella pratica quotidiana raramente si ha la possibilità di un trattamento aggressivo prima che la sintomatologia sia durata vari giorni, cioè quando l’analgesia "preemptive" o precoce non sono più possibili. Sono stati utilizzati molti tipi di approccio terapeutico ma pochi sono stati studiati con rigore scientifico. Pertanto, per l’HZ "al momento attuale i responsabili delle cure primarie hanno la tendenza ad un approccio speranzoso di attesa, facendo gli scongiuri" (5). Tuttavia, il senso comune e le evidenze cliniche sono contro un atteggiamento fatalistico e preferiscono l’applicazione precoce di alcuni trattamenti.
I tre trattamenti principali per affrontare l’HZ sono la terapia sintomatica, i farmaci antivirali e l’approccio anestesiologico:

APPROCCI TERAPEUTICI PER L’HERPES ZOSTER

- Misure Sintomatiche
- Terapia Antibatterica
- Immunoterapia
- Terapia antivirale
- Blocchi Nervosi

Il trattamento sintomatico include la terapia topica (ad esempio, compresse di soluzione di Burrow, unguenti colloidali o lozione di calamina); la protezione cutanea con garze sterili; gli antiistaminici (che possono essere dati quando si va a letto per favorire il sonno); gli antibiotici per le infezioni secondarie; e gli analgesici dall’aspirina agli oppiodi. L’efficacia dei cortisonici per il dolore da HZ o per prevenire la PHN non è chiara (17).
Gli agenti antivirali includono l’interferone, che può attenuare l’HZ nei pazienti immunocompromessi (1), e l’aciclovir. Quest’ultimo è ampiamente usato sia nei pazienti con sistema immunitario normale che negli immunocompromessi. Le dosi standard nei due gruppi sono, rispettivamente, 800 mg p.o. cinque volte al giorno per 7-10 giorni, oppure 10 mg/Kg per infusione e.v. di un’ora ogni otto ore per 7 giorni. Bean et al. (5) sostengono che il trattamento con l’aciclovir orale accelera la risoluzione dell’HZ del "20-34%", in base alla guarigione delle lesioni cutanee, alla coltura virale ed alla remissione del dolore e di altri sintomi neurologici. Dati recenti sugeriscono che la terapia con aciclovir durante l’HZ riduce in modo sostanziale il rischio che si sviluppi la PHN (10,17).
L’approccio anestesiologico comprende l’infiltrazione locale di anestetici locali, oppure i blocchi periferici, epidurali o simpatici. Sono stati utilizzati vari blocchi nervosi ma pochi studi hanno rispettato rigorosamente le regole standard per trials randomizzati controllati. Ciononostante, osservatori attenti ritengono che i blocchi nervosi simpatici e somatici, eseguiti in pazienti con HZ acuto, siano di qualche valore sia nel bloccare il dolore acuto che nel ridurre la possibilità di comparsa della PHN. Fine (5), per esempio, conclude che "in casi severi, quando il rischio di altri trattamenti o il loro fallimento è superiore a quello dei blocchi nervosi, è ragionevole usare quest’ultimi". Bonica (1) afferma: "Sono così convinto dell’efficacia della procedura che mi sono sottoposto al blocco nervoso come unico trattamento nel mio personale caso di HZ e che ho fatto lo stesso nel caso di mia moglie e di uno dei miei fratelli". La letteratura suggerisce che, se si devono fare i blocchi, essi sono tanto più efficaci quanto più sono precoci (20).

PHN: alla ricerca di soluzioni

Watson (5) sostiene che "nonostante tutte.....le misure, almeno il 30% dei pazienti con PHN sono o completamente refrattari o curati in modo insoddisfacente da ciò che di meglio abbiamo da offrire e nuovi approcci a questo vessante problema sono fortemente necessari". L’aspetto positivo di questa affermazione pessimistica è che il 60-70% dei pazienti con PHN possono avere una riduzione del loro dolore da severo a moderato con opportuni trattamenti. La PHN spesso sparisce gradualmente ma negli anziani tende a persistere. Dato che le PHN di lunga durata sono più resistenti al trattamento, è cruciale che la terapia inizi prima possibile quando si è fatta la diagnosi (1,5,10).
Gli antidepressivi curano la PHN. In studi clinici controllati, l’amitriptilina si è dimostrata efficace a dosi medie di 75 mg/die. Tuttavia, i suoi effetti collaterali anticolinergici quali costipazione, sedazione o ritenzione urinaria sono spesso mal tollerati dai pazienti anziani. In alcuni casi, altri antidepressivi triciclici, quali nortriptilina e desipramina, possono essere meglio tollerati (5,11). Le dosi di triciclici necessarie per curare la PHN sono più basse di quelle usate per trattare la depressione, ed il dolore si riduce a prescindere dal fatto che il paziente sia depresso. Si deve sottolineare come, mentre gli antidepressivi triciclici (che agiscono sulla norepinefrina) sono generalmente efficaci nella PHN, gli antidepressivi serotonino-specifici in genere non lo sono. Spesso si aggiunge un neurolettico quando la PHN persiste, ma le raccomandazioni per l’uso di fenotiazine (1,2) così come di anticonvulsivanti (5) o glucocorticoidi (17) non sono accettate con entusiasmo.
L’approccio farmacologico include anche agenti topici (5). Una di queste creme contiene capsaicina che esaurisce la sostanza P. Sebbene i benefici di questa medicazione sembrino modesti e molti pazienti riferiscano una intollerabile sensazione urente dopo la sua applicazione, può essere di ausilio in pazienti selezionati. Le preparazioni di anestetico locale, quali la crema di lidocaina-prilocaina al 5% (EMLA) ed il gel di lidocaina al 5-10%, sono state valutate con trials limitati per periodi brevi. Questi agenti sono ben tollerati e promettenti, così come lo è l’applicazione di farmaci anti-infiammatori non steroidei (NSAIDs), in particolare l’aspirina, applicati come pasta in cloroformio, etere o in crema cutanea (21).
Dato che il fine primario della terapia per la PHN è la riduzione del dolore, vengono spesso prescritti analgesici di base quale gli NSAIDs o gli oppioidi. Gli NSAIDs orali, però, sono in generale insufficienti ad alleviare il dolore da PHN. Quest’ultimo risponde, almeno acutamente (15), alla morfina ma l’uso di oppioidi per il trattamento cronico del dolore non maligno è stato tradizionalmente scoraggiato (6,10). Il dolore nella PHN è neuropatico, cioè derivante da nervi danneggiati, ed il trattamento del dolore cronico neuropatico con oppioidi è un’area di grande controversia che sarà trattata in uno dei futuri numeri di questa rivista. Alcuni stimatissimi clinici sostengono che l’uso degli oppioidi per il dolore cronico non maligno è appropriato se i pazienti sono accuratamente selezionati e seguiti. Come per altre terapie della PHN, anche per l’uso di oppioidi sono necessari studi a lungo termine per comprenderne l’efficacia e l’esito.
I trattamenti non farmacologici della PHN includono la stimolazione elettrica nervosa transcutanea (TENS), la stimolazione elettrica dei cordoni dorsali del midollo (SCS), i blocchi nervosi con molti agenti (inclusa la crioterapia) e la neurochirurgia. I pazienti occasionalmente hanno un enorme sollievo con la TENS (10) ma essa in genere da un beneficio solo transitorio e non è ritenuta una importante pratica terapeutica (11,12). Né la fisiopatologia della PHN, né i risultati clinici assegnano un ruolo significativo ai blocchi somatici, simpatici o neurolitici quando essa sia presente da lungo tempo (22). Le iniezioni epidurali o sottocutanee di anestetici locali, con o senza cortisonici, possono dare un sollievo temporaneo dal dolore ma raramente rappresentano una soluzione a lungo termine. La neurochirurgia ablativa non ha garantito successi consistenti. La lesione della zona di entrata della radice nel corno posteriore (DREZ) ha dato risultati promettenti in piccole serie di malati ma può dare danni neurologici almeno nel 10% dei casi. Anche la stimolazione elettrica dei nuclei sottocorticali (talamo) sembra di qualche ausilio in piccole serie di malati ma anch’essa ha una incidenza di complicanze del 15% (5).

Sommario

Bonica (1) è "fermamente convinto che l’HZ debba essere trattato con una combinazione di farmaci antivirali ed analgesia epidurale segmentaria o blocchi somatici e simpatici dei nervi coinvolti....per dare una immediata e completa risoluzione del dolore". Se si usa quest’approccio, è plausibile che si riducano sia il dolore acuto che il rischio di PHN. Alcuni pazienti svilupperanno la PHN nonostante un trattamento aggressivo precoce ed il loro dolore potrà persistere nonostante gli antidepressivi triciclici e le altre terapie mediche. Per un clinico è difficile dire con sicurezza che una terapia di basso rango o scarsamente studiata non debba essere utilizzata in una situazione disperata ma fare queste scelte allarga i limiti del giudizio clinico. Come per ogni dolore cronico, una attenta valutazione della "persona, non solo del dolore" (23) dovrebbe indirizzare la depressione, l’atteggiamento di sopportazione ed il comportamento disfunzionale verso un approccio multidisciplinare, di comprensione.

Shaffin A. Mohamed, MD e Daniel B. Carr, MD
Departments of Medicine and Anesthesia - Massachusetts General Hospital - Boston, Massachusetts USA

Bibliografia
Per le voci bibliografiche fare riferimento all'edizione integrale di Dolore: Aggiornamenti Clinici, collegandosi al sito AISD, alla sezione dedicata alla rivista.

Leggi anche: Dolore: aggiornamenti clinici

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