home > analgesia > analgesia con pompa elastomerica > trattamento farmacologico

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

I farmaci attualmente in uso per il dolore acuto sono i FANS, i corticosteroidi, gli anestetici locali, gli a 2-agonisti e gli oppioidi

FANS
I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono sostanze con azione similare ma a diversa struttura chimica. L'aspirina e il salicilato di sodio sono stati i primi FANS ad essere introdotti nella pratica clinica ai primi del '900. Recentemente c'è un crescente interesse della ricerca per i FANS con effetto più selettivo sul dolore, e questo ne ha giustificato la notevole diffusione nella pratica clinica.
La scoperta che i FANS inibiscono selettivamente la biosintesi delle prostaglandine ha fatto teorizzare che queste svolgano un ruolo fondamentale nei processi flogistici.

ANESTETICI LOCALI
Gli anestetici locali sono usati nel trattamento del dolore acuto localmente, per realizzare blocchi nervosi periferici, per via epidurale in eventuale combinazione con gli oppioidi.
L'anestetico locale maggiormente usato, per la sua lunga durata di azione, è stato la bupivacaina. Mentre in passato sono state usate concentrazioni allo 0,25-0,50%, recentemente concentrazioni inferiori si sono rivelate più maneggevoli e capaci di ottenere un'analgesia selettiva. I blocchi anestetici più comunemente utilizzati sono quello peridurale, il femorale, il brachiale, l'intercostale e l'intrarticolare. Tali tecniche sono usate spesso con successo nel dolore post-traumatico con minimi effetti emodinamici. Nel dolore postoperatorio le concentrazioni di bupivacaina utilizzate variano dallo 0,075% a 0,125%. Basse dosi di anestetico locale, in eventuale combinazione con oppioidi, sono solitamente ben tollerate, sebbene si possano realizzare sia il blocco simpatico sia un certo grado di blocco motorio.
Anche nel travaglio di parto l'anestetico locale più usato è la bupivacaina. La concentrazione allo 0,125% sembrerebbe la più efficace, quando si voglia offrire alla paziente una soddisfacente analgesia per tutta la durata del travaglio e del parto evitando di interferire con la dinamica dello stesso. Per la tecnica a basso dosaggio è impiegata sempre la stessa dose di bupivacaina allo 0.125% con adrenalina 1:800.000 (Capogna 1989). La dose iniziale di 10 ml è ripetuta per tutta la durata del travaglio, ogni volta che la paziente lo richiede. A dilatazione avvenuta può essere necessaria una dose "perineale", somministrata a paziente in posizione semiseduta, in modo da facilitare l'estensione caudale dell'anestetico.
Il recente avvento della ropivacaina ha reso ancora più interessante l'analgesia mediante uso di anestetici locali. Infatti il maggior profilo di maneggevolezza (minore cardiotossicità e minore neurotossicità) unito ad un minore effetto sulla motricità stanno facendo di questa sostanza un farmaco fondamentale per molti protocolli in terapia antalgica (de Jong, 1995; McClure 1996).
La disponibilità di basse concentrazioni allo 0,2%, ad attività analgesica oltre a quelle allo 0,75% ed all'1% ne accresce la versatilità senza dover ricorrere a diluizioni estemporanee con possibilità di errori, di inquinamenti microparticellari e microbici (De Nicola 1996).

CORTICOSTEROIDI
Tali farmaci possono avere un ruolo nel controllo del dolore acuto e subacuto. Esplicano il massimo effetto nei casi in cui il dolore è associato ad edema, o quando c'è infiltrazione tumorale o compressione nervosa. Essi agiscono tramite l'effetto antinfiammatorio e mediante una riduzione dell'eccitabilità neuronale con azione diretta sulla membrana cellulare.
L'impiego locale (intrarticolare, peridurale, perinervoso, intralesionale) di corticosteroidi nel dolore acuto, di origine infiammatoria, è una terapia tradizionale di buona efficacia. Da evitare i preparati a lunga durata, di tipo deposito, in quanto gli eccipienti contenuti, possono danneggiare i tessuti articolari e peridurali.
Pochi studi sono stati effettuati per testare l'efficacia dei corticosteroidi sul dolore postoperatorio. La sua efficacia è stata dimostrata, in questo caso, quando somministrati per via topica. In uno studio effettuato su pazienti sottoposti ad emilaminectomia, la somministrazione di betametasone (4mg) nel sito chirurgico, ha ridotto significativamente la necessità di oppioidi somministrati nel postoperatorio mediante PCA, garantendo un'ottima analgesia (Ciccozzi 1995).

OPPIOIDI
L'uso di oppioidi rappresenta da anni il caposaldo della terapia del dolore medio-grave ed il punto di riferimento della maggior parte dei trials per confronto sulle tecniche di analgesia postoperatoria. Le molteplici vie di somministrazione utilizzabili (orale, sottocutanea, intramuscolare, endovenosa, subaracnoidea, peridurale, ecc..) fanno di questa classe di farmaci un'arma versatile tra tutti gli interventi tendenti alla soppressione del dolore postoperatorio (Fassolt 1980, Inturrisi 1982, Inturrisi 1984, Bullingham 1984, Warfield 1993).
Tra gli oppioidi minori si distingue il tramadolo, un oppioide sintetico del gruppo dell'aminocicloesanolo. E' un analgesico ad azione centrale con proprietà agoniste sui recettori degli oppioidi ed effetti sulla neurotrasmissione noradrenergica e serotoninergica. Paragonato ad altri agonisti oppioidi (morfina, petidina), esso sembra avere una minore incidenza di depressione cardiorespiratoria ed un più basso potenziale di dipendenza. Il tramadolo somministrato per via orale, parenterale o rettale ha dimostrato di possedere una buon’efficacia analgesica sul dolore d’origine più varia (Lehmann 1990; Alon 1993).
La durata media dell'effetto analgesico del tramadolo è di circa 6 ore dopo ogni singola dose, l'onset time dell'effetto analgesico è tra i 10 e i 20 minuti.
Viene usato nel dolore acuto (postoperatorio, postraumatico, neuropatico, ecc.) per via e.v. con o senza PCA, via im e via per orale.
Nonostante la sintesi di nuove molecole oppioidi, la morfina rimane sicuramente l'oppioide più utilizzato nel trattamento del dolore acuto, fatta eccezione per il travaglio di parto, a causa della sua notevole capacità di deprimere la respirazione neonatale.
Il tempo di latenza per l'insorgenza della depressione respiratoria dopo somministrazione intratecale è abbastanza variabile. Per la morfina è stato osservato essere compreso tra le 6 e le 10 ore, con un ritorno alla norma intorno alle 23 ore. Si tratta quindi sempre di una depressione respiratoria tardiva che rappresenta un grave rischio soprattutto per l'insorgenza subdola. La depressione respiratoria dopo somministrazione epidurale può, invece, essere precoce o ritardata (Gustaffson 1982, Varrassi 1992).
Per via epidurale la morfina è stata largamente utilizzata a dosaggi variabili (3-10 mg) anche in relazione alla posizione lombare o toracica del catetere epidurale, evidenziando una durata d’azione di 12-24 ore. La morfina può essere somministrata anche in infusione continua ad una velocità di 5 ml/h (soluzione 0,1 mg/ml). Con tale modalità si sono ottenuti buoni risultati in pazienti sottoposti sia a toracotomia sia a resezione di aneurisma addominale (Stenseth 1985, Cullen 1985).
Anche il fentanyl somministrato per via epidurale assicura un buon grado di analgesia. L'analgesia epidurale da fentanyl è caratterizzata da un rapido inizio di azione e da una breve durata. Per tale motivo che si preferisce l'infusione continua specie per l'analgesia dopo interventi di ortopedia, chirurgia maggiore e toracica con un'infusione di 0,5 mg/kg/h utilizzando soluzioni a concentrazione di 10mg/ml (Welchew 1982, Gough 1988 , Lopez 1990).
Sembra che nessuno degli oppioidi disponibili sia in grado, da solo, di abolire adeguatamente il dolore del secondo stadio del travaglio e del periodo espulsivo, anche a dosi elevate. Tale considerazione ha portato a sperimentare l'associazione degli oppioidi con gli anestetici locali. Questa associazione permette di ridurre gli effetti collaterali di alte concentrazioni di anestetici locali (blocco motorio, influenza sulla dinamica del travaglio e del parto, possibili effetti cardiovascolari e tossici) e di evitare la possibilità, in caso di basse concentrazioni, di incompleta analgesia.

Impiego pratico degli oppioidi

Una valida analgesia la si può ottenere adoperando una tecnica semplice: quella dell'iniezione in bolo unico (intramuscolare o sottocutanea), nonostante i noti svantaggi. I farmaci in bolo devono essere dati sulla base di tempi fissi conseguenti al loro assorbimento, redistribuzione e cinetica di eliminazione.
Gli oppioidi per via sistemica devono essere dati con una "dose carico" all'inizio della terapia per garantire la minima concentrazione analgesica efficace (MEAC). Dopo di ciò è più facile sostenere l'analgesia mantenendo questo livello di farmaco nel sangue. La somministrazione di un oppioide di mantenimento senza dose carico generalmente non dà luogo ad un pronto raggiungimento del MEAC, comportando un periodo di dolore inutile (tabella 1).

L'infusione endovenosa continua di oppioidi rappresenta una metodica di soppressione del dolore acuto ancora più adeguata che non la somministrazione intramuscolare o sottocutanea. Pur essendo una tecnica relativamente semplice e che non presume impiego di grosse risorse purtroppo è spesso trascurata (Ready 1993).
Negli studi di Austin (1980), sul rapporto tra livelli ematici di analgesico (meperidina) e risposta analgesica nel dolore acuto, si evince che esiste una concentrazione analgesica sierica minima per la meperidina, al di sotto della quale l'effetto desiderato, nel singolo paziente, è scarso o assente. Il principio base nell'impiego degli analgesici deve essere quello di raggiungere una concentrazione sierica che superi e rimanga costantemente al di sopra di tale livello. La metodica ideale, per raggiungere questo scopo, è l'infusione endovenosa continua.
Per calcolare la velocità di infusione vanno fatte alcune considerazioni. Ad esempio usando la meperidina il tempo necessario per raggiungere un livello di concentrazione costante (senza dose di carico) è pari, approssimativamente, a sei volte l'emivita terminale (il t_{1/2 b} è di 4 ore circa). Pertanto, il tempo necessario a raggiungere un livello costante è di 24 ore. Se moltiplichiamo il volume di distribuzione dell'oppioide per la concentrazione plasmatica desiderata, possiamo calcolare la dose di carico. Per un paziente di 70 kg, la dose iniziale di meperidina è di 200 L (V_D) moltiplicato 0,5 mg/l o 100 mg come bolo endovenoso, dove V_D è il volume di distribuzione. Tale dose può essere somministrata con incrementi di 25-50 mg, dopo che è partita l'infusione. La velocità di infusione va calcolata moltiplicando il valore di flusso sanguigno epatico (0,6-1,0 l/min) per la concentrazione analgesica (0,5 mg/l), che fornisce il valore di clearance del farmaco (0,3-0,5 mg/min o 18-20 mg/ora) (Tamsen 1982).
Questo tipo di approccio è valido per qualsiasi analgesico da somministrare per infusione continua, e può essere applicato anche al tramadolo, alla morfina ed al fentanyl (tab. 2). è di 4 ore circa). Pertanto, il tempo necessario a raggiungere un livello costante è di 24 ore. Se moltiplichiamo il volume di distribuzione dell'oppioide per la concentrazione plasmatica desiderata, possiamo calcolare la dose di carico. Per un paziente di 70 kg, la dose iniziale di meperidina è di 200 L (V_D) moltiplicato 0,5 mg/l o 100 mg come bolo endovenoso, dove V_D è il volume di distribuzione. Tale dose può essere somministrata con incrementi di 25-50 mg, dopo che è partita l'infusione. La velocità di infusione va calcolata moltiplicando il valore di flusso sanguigno epatico (0,6-1,0 l/min) per la concentrazione analgesica (0,5 mg/l), che fornisce il valore di clearance del farmaco (0,3-0,5 mg/min o 18-20 mg/ora) (Tamsen 1982).
Questo tipo di approccio è valido per qualsiasi analgesico da somministrare per infusione continua, e può essere applicato anche al tramadolo, alla morfina ed al fentanyl (tab. 2).

Per calcolare la velocità, in mg, alla quale bisogna infondere il farmaco bisogna anche ricordare che:

1. la dose necessaria, durante ogni emivita di eliminazione, per mantenere il livello raggiunto con la dose carico deve essere la metà della stessa dose carico.
2. i morfinici più comunemente utilizzati hanno un'emivita di eliminazione intorno alle 3 ore circa mentre il tramadolo 5 ore circa.

Consideriamo una situazione-tipo di una paziente che inizialmente necessita di 100 mg di tramadolo intramuscolare per avere un'adeguata analgesia dopo colecistectomia e calcoliamo come si deve impostare la velocità di infusione per mantenere I'analgesia. Si divide 100 mg per 2 che corrisponde a 50 mg, i quali vengono eliminati in una emivita di eliminazione. Questi 50 mg di tramadolo vengono eliminati ogni 5 ore circa (Tab. 2). Quindi, per mantenere I'analgesia sono necessari 50 mg divisi in 5 ore che è uguale a 10 mg/ora.

Riassumendo:

• 100 mg : 2 = 50 mg (tramadolo eliminato in un'emivita di eliminazione) ;
• 50 mg di tramadolo vengono eliminati ogni 5 ore circa ;
• per mantenere l'analgesia sono necessari quindi: 50 mg : 5 ore = 10mg/ora.

Come formula matematica pratica si può applicare:

(De Nicola, 1998)

Questo calcolo tende a sottostimare le necessità orarie perché l'emivita di eliminazione può essere, in realtà, anche minore: ma come regola pratica da buoni risultati.

Scelta dell'oppioide

La scelta deve essere orientata non solo dalla potenza relativa del farmaco, ma anche dall'efficacia dello stesso nel trattamento di quel determinato dolore. I farmaci più potenti vengono solitamente preferiti rispetto a quelli meno attivi perché risultano clinicamente più efficaci nel trattamento del dolore grave. Di fatto, i farmaci a media o bassa potenza possono essere altrettanto validi nel trattamento di un dolore grave acuto se si sfruttano adeguatamente le loro proprietà farmacologiche e se si seguono la posologia e la via di somministrazione più adatte (Tammisto 1980). È questo il caso del tramadolo che per le sue peculiari caratteristiche farmacologiche è un oppioide minore che dà una buona attività analgesica ma non ha proprietà tossicomanigene (Foley 1982, Houmes 1992, Vickers 1992).
L'emivita plasmatica degli analgesici stupefacenti varia notevolmente e non è sempre correlata alla durata dell'effetto prodotto da una singola dose. Per esempio il metadone, con un'emivita di 15-30 ore ed il tramadol, con un'emivita di 5 ore, inducono un'analgesia sovrapponibile in durata, dopo somministrazione di una dose. Tuttavia, dopo dosi ripetute, farmaci con emivita plasmatica prolungata si accumulano e ciò può innalzare i livelli plasmatici verso livelli tossici e dare eccessiva sedazione o depressione respiratoria. Con farmaci a lunga durata d'azione sarebbero necessari diversi giorni per raggiungere un livello efficace di analgesia, se non si somministra anche una dose-carico equivalente a circa 2 dosi di mantenimento.
Le epatopatie e le malattie renali possono alterare il metabolismo e la distribuzione dei narcotici e dei loro metaboliti. La biodisponibilità della meperidina, ad esempio, aumenta nei pazienti cirrotici, per cui in questi casi si può verificare un accumulo dei suoi metaboliti tossici. Con l'avanzare dell'età, si riduce la clearance plasmatica di tutti farmaci, compresi gli oppiacei. Questo indica che i pazienti anziani sono più sensibili ai farmaci stupefacenti e che in questi soggetti si rende necessario un'attento adeguamento della posologia. Infatti il t_{1/2 b} del tramadolo aumenta del doppio o del triplo nelle gravi malattie renali o epatiche ed aumenta leggermente intorno a 6 ore. del tramadolo aumenta del doppio o del triplo nelle gravi malattie renali o epatiche ed aumenta leggermente intorno a 6 ore.

> segue

home > analgesia > analgesia con pompa elastomerica > trattamento farmacologico