Pubblicità

Pubblicità

sezioni medicina

informarsi su 

links medicina 

pubblicità 

Anestetici locali e chiralità

A. De Nicola, °G. Varrassi

Servizio di Anestesia, Rianimazione e Terapia Antalgica, Ospedale San Leonardo, Castellammare di Stabia.
°Istituto di Anestesia e Terapia del Dolore, Università degli Studi di L’Aquila.

La crescita dell’anestesia locoregionale è dovuta a molti fattori fra cui la sicurezza dei farmaci anestetici moderni, il miglioramento delle tecniche d’esecuzione, il relativo minor costo ed in generale i progressi tecnologici riguardo ai materiali usati.
La tendenza attuale in Italia è in sintonia con altri paesi europei e nordamericani: il numero di anestesisti che utilizzano l'anestesia locoregionale è in crescita, con punte che vanno fino al doppio o al triplo dei dati di qualche lustro fa. Lo dimostra anche la mole di lavori scientifici prodotti negli ultimi anni. Molta di questa produzione riguarda la farmacologia degli anestetici locali ed in particolare lo studio degli effetti secondari e della loro relativa tossicità. Di recente l’industria farmaceutica, alla ricerca di anestetici locali più potenti ma meno tossici e che rispondessero alle accresciute istanze di farmaci sempre più affidabili, ha imboccato una via relativamente nuova: quella della chiralità e dei farmaci enantiomeri.

Chiralità

Un oggetto che non è sovrapponibile alla sua immagine speculare è detto chirale (fig. 1). L’esempio più calzante è quello della mano destra e della mano sinistra che sono appunto due oggetti chirali. Quando guardiamo l'immagine della mano sinistra riflessa allo specchio, noi vediamo la mano destra, cioè la mano destra è l'immagine della mano sinistra. Inoltre le mani non sono sovrapponibili e questo fatto può essere appurato sovrapponendo i guanti destro e sinistro. Oltre i guanti molti oggetti familiari sono chirali come l'elica che ha il passo destrorso o sinistrorso o i bulloni con filettatura destrosa o sinistrorsa. Invece se un oggetto e la sua immagine speculare possono essere fatti coincidere nello spazio, allora si dice che l’oggetto è achirale. L'esempio di un oggetto achirale familiare è quello del calzino per similitudine al guanto che è chirale. Due composti chimici che differiscono tra loro in questo modo sono detti enantiomeri e si dice che sono in relazione enantiomerica tra loro.

Per trasformare uno degli enantiomeri nell’altro è necessario rompere e riformare dei legami e tale processo richiede una notevole energia. Se abbiamo isolato in un contenitore uno degli enantiomeri, esso in condizioni normali sarà stabile indefinitamente. Gli isomeri ottici (enantiomeri) esistono in forme speculari, non sovrapponibili proprio come la mano destra e la sinistra, da cui appunto il termine chirale (dal greco cheir), per similitudine al comportamento delle mani. Tale tipo di isomeria è definita stereoisomeria. Gli stereoisomeri sono farmaci che hanno la stessa sequenza di legami covalenti e differiscono per la disposizione relativa dei loro atomi nello spazio.

A prima vista la chiralità di molti oggetti può non essere evidente, ma essa può essere chiaramente stabilita applicando il test della non sovrapponibilità dell'oggetto con la sua immagine speculare.

La maggior parte delle proprietà fisiche degli enantiomeri è equivalente. La solubilità nei solventi, i punti di ebollizione e di fusione, le densità, gli spettri, sono tutti identici. Tuttavia i due enantiomeri differiscono in un’aspetto importante, il modo con cui interagiscono con la luce polarizzata. La luce consiste di un campo elettrico e di un campo magnetico, ad angolo retto l'uno rispetto all'altro.
Quando un'elettrone interagisce con la luce oscilla alla frequenza della stessa in direzione del campo elettrico. I vettori del campo elettrico delle onde sono orientati in tutti i piani possibili.
La luce polarizzata è luce in cui i vettori del campo elettrico giacciono tutti sullo stesso piano.
Il piano di polarizzazione viene sensibilmente ruotato al passaggio della luce attraverso tale farmaco. Si dice che tali composti sono otticamente attivi. Quando un composto fa ruotare il piano della luce polarizzata in senso orario (positivo; segno +) è detto destrogiro. Se invece fa ruotare il piano in senso antiorario (negativo; segno -) è detto levogiro.
Secondo la denominazione IUPAC le configurazioni strutturali possono essere distinte dal prefisso R- (rectus, destro) ed S- (sinister, sinistro) che corrispondono rispettivamente al tradizionale metodo D- (destrogiro) e L- (levogiro) che vengono ancora comunemente impiegate. Ad esempio scrivere S-bupivacaina o L-bupivacaina o levobupivacaina è la stessa cosa.
Una miscela equimolare di due enantiomeri viene chiamata miscela racemica o racemato. Poiché una miscela racemica contiene numeri uguali di molecole destrogire e levogire la reazione alla luce polarizzata è nulla e quindi non dà nessuna rotazione del piano. La miscela racemica viene comunemente indicata con il simbolo (± ).
Infatti bupivacaina, mepivacaina, prilocaina ed etidocaina vengono usate da sempre come miscele racemiche (miscele 1:1 di S-enantiomero ed R-enantiomero). La lidocaina invece non ha un centro chirale. La ropivacaina è un S-isomero; essa infatti rappresenta il primo esempio di anestetico locale enantiomericamente puro disponibile per uso clinico.
Le proprietà fisiche di una miscela racemica non sono necessariamente le stesse di quelle degli enantiomeri puri. Un campione contenente le sole molecole destrogire avrà interazioni intermolecolari diverse che non il campione contenete molecole destrogire e levogire in numero pari.
In molte occasioni quando noi somministriamo un anestetico non immaginiamo che stiamo dando al paziente una miscela racemica di due forme speculari, isomeri ottici, che benché abbiano identiche proprietà fisicochimiche possono avere effetti farmacologici e tossicologici abbastanza distinti.
Il corpo umano può essere considerato un ambiente chirale che ospita molecole recettoriali formate di costituenti stereoisomerici. Immaginiamo che esista un recettore soltanto nella forma destrogira per un dato anestetico. Se l’anestetico esiste in forma racemica soltanto la forma destrogira potrà occupare il recettore e produrre degli effetti farmacologici. Come il guanto destro per la mano destra! In realtà gli effetti biologici degli enantiomeri possono essere considerevolmente differenti sia quantitativamente sia, a volte, qualitativamente. E ciò dipende proprio dalla configurazione del recettore con il quale interagiscono. Tale diversità può anche estendersi alle differenze farmacocinetiche come conseguenza dell’interazione chirale con proteine, enzimi e sistemi di trasporto.
Studi in vitro sul nervo sciatico di rana non hanno indicato alcuna steroselettività nel blocco dei canali del sodio da parte di prilocaina, mepivacaina e bupivacaina (Aberg, 1972). Ciò suggerisce che il neurorecettore sia achirale o almeno sufficientemente flessibile da conformarsi ad ambedue gli isomeri ugualmente. Esso potrebbe essere assimilato più ad un calzino che ad un guanto! Comunque, ulteriori studi in vitro, usando altri anestetici locali sperimentali hanno mostrato una marcata steroselettività e che il D-isomero della bupivacaina si rivelava due volte più attivo del L-isomero a produrre un blocco "tonico" dei canali del sodio e tre volte più potente a produrre un blocco "fasico" (Lee-Son, 1990).
Ci sono 2 siti di legame per gli anestetici locali sul canale del sodio. Hanno affinità diverse ed il relativo peso nel determinare il blocco dell'impulso non è stato ancora esattamente valutato. L'identificazione di questi 2 differenti siti di legame all'interno del canale del sodio ha spinto ad approfondire l'analisi della stereoselettività di legame ed a verificare cioè se i due stereoisomeri di una stessa molecola posseggano qualità differenti in termini di affinità recettoriale. Le differenze nella struttura tridimensionale conferiscono differenze nell'affinità degli enantiomeri con il recettore (Sidebotham e Schug, 1997).
Infatti gli enantiomeri legano con recettori che sono, a loro volta, aminoacidi chirali con proprietà di stereoselettività.Perciò due enantiomeri potrebbero avere differenti attività, addirittura opposte.
I recenti progressi circa la capacità di sintetizzare forme pure di tali isomeri ci fanno porre una domanda spontanea: ove mai venissero purificati gli anestetici locali racemici ed i farmaci otticamente attivi venissero prodotti come singolo isomero si potrebbe migliorare la maneggevolezza dei farmaci esistenti?

Ropivacaina ed anestetici S-enantiomeri

Mepivacaina, bupivacaina e ropivacaina sono omologhi della serie N-alchil-pipecolil-xilidide, dove il gruppo 1-alchil rispettivamente varia in n-metil, n-butil ed n-propil. (tab. 1) Essi furono sintetizzati intorno al 1950. Dopo anni di successi terapeutici ci si comincia a chiedere, riguardo alla cardiotossicità, se la bupivacaina, ovviamente in forma racemica, possa appunto avere nell’immediato un’alternativa maggiormente sicura.

Tabella 1 - Omologhi della serie N-alchil-pipecolil-xilidide e variazione del gruppo 1-alchil.

In molti paesi nel mondo inizia ad essere utilizzata la ropivacaina, S-isomero dell’omologo 1-n-propil, asso nella manica dell’azienda farmaceutica. In realtà dopo anni di studi veniva dato ulteriore impulso alla ricerca e veniva poi immessa in commercio fortunatamente nel momento di grande espansione dell’anestesia locoregionale, quando questa branca pretendeva maggiore manegevolezza dai farmaci. Infatti da qualche tempo si era puntato il dito sulla bupivacaina racemica ed in particolare su casi, anche se rari, di severa cardiotossicità avutisi in USA (analgesia ostetrica) ed in Gran Bretagna (blocco alla Bier).
Oggi la ropivacaina rappresenta il primo ed unico anestetico locale  enantiomericamente puro disponibile per uso clinico. Le conoscenze circa la farmacologica dei farmaci chirali fanno predire che la ropivacaina sarà un’alternativa meno cardiotossica e meno neurotossica della bupivacaina racemica, pur mantenendo simili profili farmacocinetici, simile potere anestetico, ma con maggiore effetto vasocostrittore (Arvidsson et al., 1995). Essa quindi può essere vantaggiosamente impiegata a concentrazioni e dosi maggiori. I numerosi dati clinici apparsi negli ultimi anni, confrontanti bupivacaina vs ropivacaina (Wahedi, 1993; Morrison, 1994 ; Datta, 1995; Wolff 1995) e ropivacaiva vs levopubivacaina (Karpel et al., 1996), già l’hanno confermato. E' singolare notare come in molti studi si è confrontato un farmaco (ropivacaina: S-isomero) contro due (bupivacaina: miscela racemica).
Qualche anno alcuni ricercatori inglesi studiarono la S-bupivacaina (levobupivacaina) ed i dati preliminari anticipano che essa sia meno cardiotossica nell’animale e nell’uomo che non la miscela racemica. Infatti il differente effetto dei due enantiomeri della bupivacaina, ad esempio, sul blocco del canale del sodio è stata dimostrata in vari studi pubblicati. In uno Valenzuela et al (1990) hanno mostrato, nel miocardio di cavia, che il D-enantiomero era tre volte più potente dell’ L-enantiomero nel bloccare l’attività del canale del sodio. Sempre nel 1990 Lee-Son ha evidenziato che il D-isomero della bupivacaina si rivelava due volte più attivo del L-isomero a produrre un blocco ‘tonico’ e tre volte più potente a produrre un blocco ‘fasico’. Van Houtte et al (1991), nel muscolo papillare isolato di cavia, evidenziò un più pronunciato blocco frequenza-dipendente (inibizione fasica che predomina proporzionalmente all’aumentare della frequenza di stimolo). Usando il cuore isolato perfuso di coniglio, si è notato un maggiore slargamento del tratto QRS dell’ECG e una maggiore frequenza di gravi aritmie, concludendo che la S-bupivacaina è quattro volte meno cardiotossica che non la miscela racemica (Maizot, 1993).
Altre differenze erano state mostrate da Denson et al (1992), riguardo alle interferenze cardiovascolari indirette o mediate dall’azione diretta sul SNC. Infatti dopo microinezioni rispettivamente dei due enantiomeri della bupivacaina in forma racemica, nel tronco cerebrale di ratto, hanno evidenziato una maggior frequenza di bradicardia e di ipotensione dopo R-bupivacaina ed anche una riduzione del firing cellulare nel nucleo del tratto solitario. Inoltre tutti gli animali che avevano ricevuto R-bupivacaina erano morti a causa di apnea prolungata, mentre nel gruppo che aveva ricevuto S-bupivacaina erano morti solo 2 su 14 animali.
Gli studi di tossicologia sulla levobupivacaina negli animali comprendenti test di mutagenesi, di tossicità acuta dopo dose singola endovenosa, di sviluppo embriofetale e di sicurezza dopo somministrazione epidurale non hanno mostrato problemi tossicologici significativamente diversi da quelli ottenuti dopo somministrazione della miscela racemica (Gennery, 1996).
Su volontari sani è stata confrontata la levobupivacaina con la bupivacaina al fine di verificarne la minore cardiotossicità. I dati hanno mostrato per la levobupivacaina una minor riduzione della frazione di eiezione (fig. 2), dello stroke index e dell’indice di accelerazione (Bardsley, 1996). Altri studi clinici sono in corso, alcuni ultimati ed i dati preliminari sono favorevoli nell’indicare nella levobupivacaina maggiore sicurezza rispetto alla miscela racemica.

Uno studio condotto alla Columbia University di New York (Karpel et al., 1996) confrontava gli effetti sul flusso sanguigno uterino (UBF) di pecore gravide dopo infusione endovenosa di bupivacaina, levobupivacaina e ropivacaina. Si era visto che dopo la prima ora l'UBF nel gruppo ropivacaina era di 467± 119 ml/min e maggiore del gruppo levobupivacaina (450± 136). Inoltre la concentrazione ematica del farmaco, alla fine dell'infusione, era minore del gruppo ropivacaina (1.17± 0.41 m g.ml^-1) rispetto agli altri due gruppi: levobupivacaina (1.33± 0.65 m g.ml^-1) e bupivacaina (1.56± 0.61 m g.ml). Ciò indica un profilo di manegevolezza maggiore per la ropivacaina quando usata in analgo-anestesia ostetrica.

Conclusioni

Sulla base delle conoscenze di farmacologia delle molecole chirali si potrebbero ipotezzare alcune congetture per spiegare il "successo" delle forme levogire, anche in altri campi della medicina.
Si può supporre che le forme destrogire potrebbero rappresentare una specie di zavorra con due possibili effetti negativi:

• esse potrebbero occupare i siti recettoriali senza, però, riuscire a produrre il blocco e contrastando il corretto legame con la forma S,
• potrebbero accumularsi perché non trovano recettori ai quali legarsi e provocare effetti collaterali tossici

Oggi circa il 60% di tutti i farmaci anestetici sono chirali. Alotano, enflurano ed isoflurano sono farmaci chirali con differente potenza anestetica e così anche alcuni agenti endovenosi. Ad esempio la (S)-ketamina causa modesti effetti psicotici, meno agitazione al risveglio e migliore amnesia ed analgesia intraoperatoria del suo enantiomero (Sidebotham e Schug, 1997).
Pare certo che gli (S)-isomeri degli anestetici locali abbiano più lunga durata per il maggiore effetto vasoconstrittore. La (S)-prilocaina è metabolizzata più lentamente rispetto al suo enantiomero come la (S)-bupivacaina produce minori effetti cardiotossici della (R)-bupivacaina.
La recente semplificazione della loro sintesi e le attuali ricerche suggeriscono che molti altri anestetici (specie ketamina ed AL) possano essere dati come singolo enantiomero. Alcuni di questi "nuovi" farmaci potranno essere introdotti nella pratica clinica.
E’ probabile che nonostante gli iniziali favorevoli dati tossicologici e clinici sulla levobupivacaina sarà difficile la immissione in commercio in Europa e negli USA considerata che la molecola non rappresenta una vera rivoluzione. E’ da tenere presente infatti che la levobupivacaina, a tutti gli effetti, non è una nuova molecola ma una parte (S-enantiomero) di un composto (miscela racemica) per anni già usato in tutto il mondo.
Inoltre attualmente l'attenzione degli anestesisti è giustamente tutta rivolta sulla ropivacaina che è da considerare la vera novità di questi anni fondamentalmente se valutiamo il suo maggior profilo di sicurezza.

Bibliografia

• Aberg G. Toxicological an local anaesthetic effects of optically active isomers of two anaesthetic compounds. Acta Pharmacol Toxicol 1972; 31:273-286.
• Bardsley H, Gristwood R, Baker H, Watson N, Nimmo W. A comparison of cardiovascular effects of levobupivacaine an bupivacaine following intravenous administration to healty volunteers. Symposium on levobupivacaine, 17^th April 1996, Sydney.
• Datta S, Camann W, Bader A, VanderBurgh L. Clinical effects and maternal and fetal concentrations of epidural ropivacaine versus bupivacaine for Cesarean section. Anesthesiology 1995 ;82:1346-52.
• Denson DD, Behbehani MM, Gregg RV. Enantiomer-specific effects of an intravenously administered arrythmogenic dose of bupivacaine on neurones of the nucleus tractus solitarius and the cardiovascular system in the anesthetized rat. Regional Anesth 1992; 17:311-316.
• Gennery B. Pre-clinical studies with levobupivacaine. Symposium on levobupivacaine, 17^th April 1996, Sydney.
• Lee-Son S, Wnag GK, Concu A, Crill E, Strichartz G. Stereoselective inhibition of neural sodium channels by local anaesthetics. Evidence for two sites of action? Anesthesiology 1990; 77;324-335.
• Mazoit JX, Bioco O, Samii K. Myocardial uptake of bupivacaine: II. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of bupivacaine enantiomers in the isolated perfused rabbit heart. Anesth Analg 1993;77:477-482.
• Valenzuela C, Delpon E, Perez O, Tamkun MM, Tamargo J, Snyders DJ. Stereoselective bupivacaine block of the human cardiac delayed rectifier K channel. Byophys J 1994; 66:A205.
• Van Houtte F, Verecke J, Verbeke N, Carmeliet E. Stereoselective effects of enantiomers of bupivacaine on electrophysiological properties of guinea-pig papillary muscle. Br J Pharmacol 1991; 103:1275-1281.
• Wahedi W, Nolte H. Ropivacaine for spinal anesthesia. Reg Anesth 1993,18(Suppl 2S):62.
• Wolff AP, Hasselström L, Kerkkamp HE, Gielen MJ. Extradural ropivacaine and bupivacaine in hip surgery. Br J Anaesth 1995;74 :458-60.
• Arvidsson T, Bruce HF, Halldin MM Lack of metabolic racemisation of ropivacaine, determined by liquid chromatography using a chiral AGP column. Chirality 7 (4): 272-277 (1995).
• Sidebotham DA, Schug SA Stereochemistry in anaesthesia - Clin Exp Pharmacol Physiol 24 (2): 126-130 (Feb 1997)
• Karpel B, Yun E, Noble G, Santos A, Finster M. The effects of levobupivacaine, bupivacaine e ropivacaine on uterine blood flow. Symposium on levobupivacaine, 17^th April 1996, Sydney

pubblicità

Tools

Viaggiare Sicuri

BMI Calculator

Fertility Calculator

Test

Guida agli Ospedali

AZ Salute

Glossari di termini medici

FID

Diritto e Salute